Effects of Supersaturation Build-Up on the Crystal Properties and Filtration Performance of an Aromatic Amine

Abstract

Produksjonen av aktive farmasøytiske ingredienser i farmasøytisk industri oppnås ofte ved krystallisering og påfølgende filtreringsprosess, der filtreringsprosessen vanligvis blir ansett som den viktigste prosessflaskehalsen. Denne oppgaven omfatter studier angående krystallisering av et aromatisk amin (AA), som er et mellomprodukt i fremstillingen av røntgenkontrastmidlet iohexol. Krystalliseringssprosessen ble utført som en nøytraliseringsreaksjon ved syretilsetning, etterfulgt av avkjølings krystallisering i både et syntetisk og reelt prosessystem. Målet var å variere oppbygning av overmetningen ved forskjellige syretilsetnings prosedyrer, og undersøke den medfølgende effekten på filtreringsytelse og endelige krystallegenskaper. Eksperimenter med enkelttrinns, flertrinns og kontinuerlig tilsetning av syren ble utført fra det syntetiske systemet. Eksperimenter med enkelttrinns og kontinuerlig tilsetning av syren ble utført fra det reelle prosess systemet. Høyt krystallinske og rene produkter av AA ble etablert, bekreftet av XRD- og FTIR-analyser for begge systemene, og HPLC-analyser for det reelle prosessystemet. I tillegg ga utfellingene høye utbytter og raske filtreringshastigheter, som indikerer robuste krystalliseringssystemer. Filtreringseksperimenter viste lignende trender i det syntetiske og reelle prosessystemet, der semi-batch eksperimenter resulterte i forbedret filtrerbarhet, og eksperimenter med kontinuerlig tilsetning av syren ga de beste resultatene. Videre viste størrelsesdata de samme trendene der produktet fra eksperimenter med kontinuerlige tilsetning av syren ga høyere sedimenteringshastigheter, derav større partikler. Undersøkelser av partikkelmorfologien via LM- og SEM-avbildning avslørte forskjeller i partikkelpopulasjoner produsert via forskjellige syretilsetnings prosedyrer. Forskjellene i etablering av overmettingsprofiler for syretilsetnings prosedyrene ble forklart med teoretiske overmettingsprofiler. I eksperimenter med enkelttrinns tilsetning av syren oppstår bunnfall grunnet høye innledende overmettningsnivåer og høye innledende nukleeringshastigheter, som resulterer i mindre partikler. I eksperimenter med flertrinns tilsetning av syren blir overmetningen gradvis etablert ved tilsetning av syre i porsjoner, og peker mot vekst dominerende mekanismer med ytterligere nukleerings mekanismer, som resulterer i bredere størrelsesfordeling. I eksperimenter med kontinuerlige tilsetning av syren er det en jevnere tilførsel av syre til systemet ved et lavere overmettningsnivå, uten å sjokkere systemet, og en vekst dominert krystallisering ble antatt, som resulterer i større partikler.

Fra observasjoner av like trender i begge systemene relatert til filtreringsytelse, størrelsesanalyser og likheter i strukturer ble det konkludert at det syntetiske systemet er en god representasjon for det reelle prosessystemet. Undersøkelser i denne oppgaven påpekte at semi-batch krystalliseringssystemer gir bedre filtreringsresultater og bør velges for å minimere energiforbruket i filtreringsprosessen.

The manufacture of active pharmaceutical ingredients (APIs) in the pharmaceutical industry is often achieved by crystallization and subsequent filtration process, where the filtration process is commonly referred to as the major process bottleneck. This thesis comprises a study of crystallization of an aromatic amine (AA), which is an intermediate in the manufacturing of the X-ray contrast agent iohexol. The crystallization process was carried out as a neutralization reaction by acid addition followed by cooling crystallization in both synthetic and real process systems. The aim was to vary the supersaturation build-up by different acid addition procedures and investigate the accompanying effect on filtration performance and final crystal characteristics. Experiments with single-step, multi-step and continuous addition of the acid were conducted from the synthetic system, and single-step and continuous addition of the acid experiments were performed from the real process system. Highly crystalline and pure precipitates of AA was established, verified by XRD and FTIR analyses for both systems, and HPLC analysis for real process system. Additionally, the precipitates gave high yields and fast filtration rates, indicating robust crystallization systems. Filtration experiments showed similar trends in synthetic and real process systems where semi-batch experiments resulted in improved filterability, and continuous addition of the acid experiments offered the best results. Furthermore, size data showed the same trends where precipitates from continuous addition of the acid experiments resulted in higher sedimentation velocities, hence, larger particles. Investigations of the particle morphology via LM and SEM imaging revealed differences in particle populations produced via different acid addition procedures. The difference in the establishment of supersaturation profiles for the acid addition procedures was explained by theoretical supersaturation profiles. In experiments via single-step addition of the acid an onset of precipitation occur, due to high initial supersaturation levels and high initial nucleation rates, resulting in smaller particles. In multi-step experiments, the supersaturation is gradually built up by the addition of acid in portions, and point towards growth-dominated mechanisms with additional nucleation mechanisms, resulting in wider size distribution. In continuous addition of the acid experiments, a more smooth supply of acid is added to the system at a lower supersaturation level, without shocking the system and growth-dominated crystallization was presumed, resulting in larger particles.

From observing similar trends in both systems in terms of filtration performance, size analysis, and similarities in structures, it was concluded that the synthetic system is a good representation of the real process system. Investigations in this thesis pointed out that semi-batch crystallization systems yield better filtration results and should be selected to minimize energy consumption in the filtration process.