The Role of Hippocampal Cajal-Retzius Cells in Pyramidal Neuron Maturation

Abstract

Hippocampusformasjonen er en hjernestruktur som er anerkjent for sin rolle i minnedannelse, læring og representasjon av rom. Ved å studere utviklingen av hippocampus-kretsen, kan vi bygge en forståelse av de nødvendige rollene som styrer dannelsen av hippocampus-avhengige funksjoner. Cajal-Retzius-celler er en underklasse av nevroner som befinner seg i marginalsonen til hjernebarken og det ytre molekylærlaget og stratum lacunosum-moleculare i hippocampus under tidlige utviklingsstadier. Mye oppmerksomhet har blitt tilskrevet deres fremtredende rolle i kortikal hjernelaminering og deres utskillelse av reelin. Ettersom de okkuperer hippocampus i en lengre periode, lenge etter at kortikale Cajal-Retzius-celler er borte, antar vi en ytterligere rolle i å organisere modning av hippocampus-kretsen. Quattrocolo gruppen fant at ablasjon av Cajal-Retzius celler ved postnatal dag 0 endret AMPA og NMDA reseptorer ratioet til CA1 pyramide nevroner, samt økte utrykket av BDNF i hippocampusformasjonen. AMPA- og NMDA-reseptorer er viktige bidragsytere til kortsiktig og langvarig regulering av membranens responsivitet til glutamat. Dette fikk meg til å undersøke om det eksisterer en komplimentær morfologisk endring i dendrittiske spines, da dette vil antyde endringer i plastisitetsfunksjoner. Ved hjelp av immunhistokjemi fant jeg en svikt i den aldersavhengige økningen av spines i fravær av hippocampale Cajal-Retzius-celler. Denne tendensen fant jeg både i stratum radiatum og stratum lacunosum-moleculare, noe som antyder en effekt utover bare en fjerning av glutamatergisk depolarisering fra Cajal-Retzius-celler på deres pyramide celle kontakter. Videre fastslår jeg at et nytt AAV-DTA-virus er tilstrekkelig for postnatal Cajal-Retzius celle ablasjon som tillot meg å videre undersøke om modningen av parvalbumin interneuroner påvirkes. Ved å vurdere utrykket av PV immunpositive celler i den postnatale hippocampus fant jeg ingen indikasjoner på endret modning av PV + interneuroner etter Cajal-Retzius celle ablasjon. Sammen indikerer disse funnene at Cajal-Retzius celler i hippocampus har en rolle i å orkestrere pyramide celle modning.

The hippocampal formation is a brain structure acknowledged for its role in memory formation, learning and the representation of space. By studying the development of the hippocampal circuit, we can build an understanding of the necessary roles governing the formation of hippocampal-dependent functions. Cajal-Retzius cells are a subclass of neurons which reside in the marginal zone of the cerebral cortex and the outer molecular layer and the stratum lacunosum-moleculare of the hippocampus during early stages of development. A great deal of attention has been attributed to their prominent role in cortical brain lamination and their secretion of reelin. Yet, as they occupy the hippocampus for an extended period, long after cortical Cajal-Retzius cells are gone, we hypothesize an additional role in orchestrating hippocampal circuit maturation. The Quattrocolo Group found that the ablation of Cajal-Retzius cells at postnatal day 0 skewed the ratio of AMPA and NMDA receptors on CA1 pyramidal neurons and increased the expression of BDNF in the hippocampal formation. AMPA and NMDA receptors are important contributors to short- and long-term regulation of the membrane responsiveness to glutamate. This prompted me to investigate whether there is a complimentary morphological alteration in dendritic spines as this would suggest alterations in plasticity functions. By means of immunohistochemistry, I found a failure in the age-dependent increase of spines in the absence of hippocampal Cajal-Retzius cells. This tendency could be found both in the stratum radiatum and the stratum lacunosum-moleculare, which suggests an effect beyond mere removal of the depolarizing glutamatergic outputs from Cajal-Retzius cells on their pyramidal neuron contacts. Furthermore, I establish that a new batch of AAV-DTA virus is sufficient for postnatal Cajal-Retzius cell ablation which allowed me to further investigate whether the maturation of parvalbumin interneurons is being affected. By assessing the expression of PV immunopositive cells in the postnatal hippocampus I found no indication of altered maturation of PV+ interneurons. Together, our findings demonstrate a role of hippocampal Cajal-Retzius cells in orchestrating pyramidal neuron maturation.