Exercise and the Dark Human Genome reveal Gene-targets in Age-related Diseases

Abstract

Trening og det mørke genom avslører gen-targets i alders-relaterte sykdommer

Konsekvensene av et aldrende samfunn er avhengig av en hovedfaktor: helse. Siden mennesker lever lenger og lenger mens helsen ikke følger denne trenden kommer aldringsrelaterte sykdommer til å bli en av våre største utfordringer ikke bare innenfor medisin men for hele samfunnet. Denne doktorgraden undersøker mulige strategier (trening og det mørke genom) for å identifisere nye gener som har et terapeutisk potensial for å motvirke de aldersrelaterte sykdommene hjertesvikt, diabetes og sarcopenia.

Tidligere litteratur viser at trening har et enormt potensial for å øke hjerte- og skjelettmuskelhelsen. Men de molekylære mekanismene av trening er ikke godt utforsket. Kunstig aktivering av slike trenings-mekanismer kunne bli brukt som ny strategi for å levere noen spesifikke helsegevinster av trening.

Med kartlegging av det menneskelige genom i 2003 har vi fått en annen gullgruve for å oppdage nye genetiske targets involvert i sykdommer. Det ble vist at 99% av DNAet ikke koder for proteiner. Siden denne delen av DNAet er ikke utforsket har den blitt kalt den «mørke siden av det menneskelige genom». Bemerkelsesverdig befinner seg de fleste genetiske variasjoner som er tilknyttet til vanlige sykdommer i enhancers som er en del av denne ikke-kodende delen. Dessuten finnes det en spesiell type store gener i denne ikke-kodende delen som blir transkribert men som translateres ikke: lange ikke-kodende RNA gener (lncRNAs). Først ble de tilsidesatt som cellulær søppel men nylig ble det rapportert at bare et slik RNA-molekyl kan forandre kromatin strukturen og dermed påvirke egenskaper i hele kroppen.

På grunn av det attraktive potensialet av trening (Review Studie) og det ikke-kodende menneskelige genom for å finne nye gener med terapeutisk potensial for bekjempe aldringsrelaterte sykdommer, var målet av doktoravhandlingen: å teste om trening og hjertesvikt påvirker de samme genene som kan beskytte hjerteceller fra hypoksi (Studie I); å identifisere metabolske enhancers og deres target gener som forandrer aktiviteten sin på grunn av diabetes og innebærer en mutasjoner tilknyttet til metabolisme (Studie II); å utforske tangenten mellom trening og det mørke genom ved å lete etter og karakterisere en trenings-lncRNA (Studie III) i en aldringskontekst.