| dc.description.abstract | Myelomatose er en hematologisk kreftsykdom som skyldes klonal ekspansjon av plasmaceller som infiltrerer beinmargen. Til tross for fremskritt innen behandlingen av myelomatose, er sykdommen fortsatt uhelbredelig. Artiklene inkludert i dette doktorgradsarbeidet forsøker å utvide kunnskapen om myelomatose ved å identifisere molekyler som bidrar til utviklingen av sykdommen, resistens mot medikamenter og tilbakefall av sykdom.
Arbeidet har vært fokusert mot to proteiner, PHGDH og PRL-3. Vi undersøkte om PHGDH kunne være et interessant terapeutisk mål, enten alene eller sammen med proteasomhemmere, i myelomatose. I den forbindelse testet vi to PHGDH-inhibitorer, NCT-503 og CBR5884. Alle testede humane myelomatosecellelinjer (HMCL) uttrykte PHGDH og var sensitive til doser av NCT-503 som var tolerert av mononuklære celler fra perifert blod donert av friske personer. Når en proteasomhemmer (bortezomib) ble kombinert med NCT-503, så vi en tydelig synergistisk effekt i flere HMCL. Sensitiviteten for bortezomib ble også økt etter knockdown av PHGDH, i overenstemmelse med effekten observert ved bruk av NCT-503. Inhibisjon av PHGDH reduserte den intracellulære redoks-kapasitetene til cellene. Videre kunne vi også vise at kombinasjonen av bortezomib og NCT-503 hadde en terapeutisk gevinst i en musemodell for myelomatose.
PRL-3 sin rolle i myelomatose ble studert i konteksten kreftmetabolisme, og ved hjelp av en storskala proteom- og fosfoproteomanalyse. Overuttrykk av PRL-3 resulterte i økt glykolyse, oksidativ fosforylering og oppregulering av proteiner involvert i glykolyse og syntese av serin.
De metabolske forandringene indusert av PRL-3 var delvis mediert av oppregulering av glycin dekarboksylase (GLDC), som er involvert i kløyvingen av glycin. Videre kunne vi vise at overuttrykk av en PRL-3-variant uten fosfataseaktivitet induserte mange av de samme metabolske forandringene, noe som argumenterer for at PRL-3 regulerer metabolismen i cellene uavhengig av sin enzymatiske fosfataseaktivitet.
Den storskala proteom- og fosfoproteomanalysen ble utført på celler med overuttrykk av normalt fungerende PRL-3 eller mutert PRL-3 uten fosfataseaktivitet, og sammenlignet med kontrollceller uten overuttrykk av PRL-3. Denne analysen kunne avdekke at PRL-3 påvirker flere signalveier og biologiske prosesser, inkludert RNA-spleising, initiering av translasjon, metastasering, adhesjon og B celle reseptorsignalering. Dette hypotesegenererende datasettet vil danne grunnlaget for flere oppfølgingsstudier om PRL-3 i myelomatose. | en_US |
