Innate immune responses to human metapneumovirus - Exploring cellular models and molecular mechanisms of interferon regulation and action

Abstract

Luftveisinfeksjoner forårsaket av virus og bakterier er et betydelig folkehelseproblem. Særlig for barn, gamle mennesker og personer med lungesykdom eller svekket immunsystem kan disse infeksjonene være livstruende. For utvikling av behandling og utvikling av målrettete medikamenter mot virus er det viktig å forstå samspillet mellom virus og kroppens immunforsvar. Kroppens medfødte immunsystem er en viktig forsvarslinje mot infeksjoner og bidrar også til utvikling av den spesifikke (adaptive) immunresponsen mot infeksjoner. Humant metapneumovirus er et luftveisvirus som ble identifisert i 2001 og som forårsaker en betydelig andel av alvorlige luftveisinfeksjoner. Samspillet mellom humant metapneumovirus og det medfødte immunsystemet er fortsatt ikke kartlagt. I våre studier har vi derfor undersøkt aktivering og regulering av viktige antivirale responsgener og -proteiner ved infeksjon med humant metapneumovirus. I den første artikkelen har vi sammenlignet aktivering av utvalgte immunresponsgener i humane cellekulturmodeller for infeksjon med humant metapneumovirus. Vi fant at produksjon av viktige antivirale signalmolekyler (interferoner, som direkte kan motvirke virusets evne til å formere seg) i respons mot humant metapneumovirus var avhengig av celletype. I den andre artikkelen har vi undersøkt hvordan en sentral komponent ved virusinfeksjoner, IRF1 (interferon regulatory factor 1), påvirkes under infeksjon med humant metapneumovirus. Vi avdekket en tidligere ukjent mekanisme som regulerer faktoren IRF1 som påvirker nivåene av IRF1 hhv. tidlig og sent i selve virusinfeksjonen. Klinisk forskning har etablert at luftveisinfeksjoner med humant metapneumovirus kan øke sannsynlighet for sekundære infeksjoner med bakterier, men kunnskapen om de molekylære mekanismene som ligger bak dette er ikke forstått. I den tredje artikkelen har vi derfor undersøkt de molekylære mekanismer hvorved humant metapneumovirus påvirker den antibakterielle immunresponsen. Vi avdekket at produksjon av et viktig signalmolekyl i immunresponsen mot bakterier (interleukin 1- β) ble nedsatt i celler som først var infisert med humant metapneumovirus. Våre studier avdekket også at en mulig mekanisme for at humant metapneumovirus påvirket immunrespons mot bakterier var en type epigenetisk forandring, altså en endring i genaktivitet uten at rekkefølgen på byggestenene i arvematerialet er endret. Formålet med dette studiet var å utvide kunnskapen om samspillet mellom humant metapneumovirus og det medfødte immunsystemet. Avhandlingen gir ny innsikt i antivirale immunresponser mot humant metapneumovirus og deres regulering. I tillegg beskriver vi for første gang en molekylær mekanisme for hvordan humant metapneumovirus kan påvirke antibakterielle responser. Våre forskningsresultater kan bidra til utvikling av bedre behandling og målrettete antivirale medikamenter.