The intraperitoneal artificial pancreas: glucose sensing and glucagon delivery

Abstract

Norsk sammendrag Diabetes er en gruppe sykdommer som globalt rammer millioner av mennesker. Denne avhandlingen fokuserer på diabetes mellitus type 1 som kjennetegnes av ingen, eller veldig liten, produksjon av insulin. Diabetes mellitus type 1 var en dødelig sykdom frem til 1922, da den første pasienten mottok behandling med eksternt tilført insulin. Selv om behandlingen av DM1 har gjennomgått en revolusjonærene utvikling det siste århundret, opplever mange pasienter alvorlige bivirkninger på grunn av suboptimal glukoseregulering til tross for at de investerer mye tid og krefter i sin håndtering av sykdommen. En kunstig bukspyttkjertel er en teknisk innretning som automatiserer tilførselen av insulin og på den måte holder blodglukosenivået nær normale nivåer og på den åten unngå bivirkningene av sykdommen. Det kunstige bukspyttkjertelen bør også avlaste brukeren fra den kontinuerlige oppmerksomheten personer med diabetes mellitus type 1 må ha til sin sykdom. Det første kunstige bukspyttkjertelsystemet ble godkjent av the United States Food and Drug Administration og gjort tilgjengelige for pasienter i 2016. Systemet er et såkalt dobbelt-subkutant, det vil si at både glukosemålinger og tilførsel av insulin skjer i underhuden. Systemet er ikke fullt automatisert system, da det kun justerer den basale insulininfusjonen, og er ikke i stand til å unngå den typisk store økningen i blodglukose etter et måltid. Denne hybridløsningen er derfor avhengig av at brukerne informerer systemet om alle kommende inntak av karbohydrater slik at insulin kan doseres i forkant av måltider. En kunstig bukspyttkjertel er et lukket sløyfesystem som består av en glukosesensor, en hormonpumpe (eller flere pumper for systemer med flere hormoner) og en kontroller. Kontrolleren bestemmer hvilket og hvor mye hormon som skal administreres basert på målinger fra glukosesensoren. Systemet er avhengig av minimale forsinkelser i alle deler av sløyfen for å fungere kunne oppfylle intensjonen om å være et full-automatisert system. Fysiologiske forsinkelser observeres for både glukosemålinger og hormoneffekt, og forsinkelsen i insulinets effekt på glukosestoffskiftet er den største utfordringen for de systemene som benytter underhuden både til glukosemåling og insulintilførsel. Bukhulen blir av den grunn undersøkt som et alternativt sted for en kunstig bukspyttkjertel fordi tidligere studier har vist rask dynamikk både for hormoneffekt og glukosemålinger. Hovedmålet med denne avhandlingen var å undersøke glukosemåling og administrering av glukagon i bukhulen som en del av en kunstig bukspyttkjertel. Den første artikkelen undersøkte potensielle forskjeller i glukosedynamikk avhengig av lokalisasjon i bukhulen hos anesteserte griser. Det ser ikke ut til å være noen klinisk signifikante forskjeller i glukosedynamikk mellom de fire kvadrantene av bukhulen. Den andre artikkelen i avhandlingen diskuterer betydningen av å måle glukose så nært peritonealhinnen som mulig for å oppnå tilstrekkelig raske målinger av forandringer i blodglukosenivået. De to siste artiklene undersøkte effekten på blodglukosenivåene etter administrering av glukagon i bukhulen og sammenlignet dette med administrering av glukagon i underhuden. Resultatene viste at glukoseresponsen var raskere etter administrering i bukhulen på rotter og ga en høyere glukoserespons hos anesteserte griser sammenlignet med administrering i underhuden. Resultatene viser også at tilstrekkelige økninger i blodglukose kan oppnås ved bruk av mindre doser ved intraperitoneal sammenlignet med subkutan administrering. Dette kan medføre at bivirkninger av glukagonbehandlingen kan unngås ved intraperitoneal administrering av glukagon. Denne avhandlingen viser at bukhulen er et lovende sted for måling av glukose og administrering av glukagon som en del av en kunstig bukspyttkjertel. Imidlertid må optimal sensorteknologi utvikles og ytterligere dyreforsøk utføres før man kan avgjøre om en dobbelt intraperitoneal kunstig bukspyttkjertel er en mulig framtidig behandlingsløsning for personer med diabetes mellitus type 1.

Summary Diabetes is a heterogeneous disease affecting millions of people worldwide. Diabetes mellitus type 1 is characterised with no, or very little, production of insulin and was a fatal disease until 1922, when the first successful treatment with insulin was conducted. Although the treatment of diabetes mellitus type 1 has had a revolutionary development in the last century, and many patients invest a lot of time and effort into the management of their disease, side effects due to suboptimal glucose control are still common. The artificial pancreas is an automated glucose regulatory device to keep the blood glucose close to normal levels and thus avoid the side effects of the disease. The artificial pancreas system should also relieve the user of the constant management of the disease. The first commercially available AP system, approved by the United States Food and Drug Administration in 2016, is an insulin-only double subcutaneous system, i.e., subcutaneous continuous glucose monitoring, and subcutaneous continuous insulin infusion. The system automatically adjusts the basal insulin infusion but still relies on user intervention to control post-prandial glucose elevations. The artificial pancreas system is a closed-loop system comprised of a glucose sensor, a hormone pump (or pumps for dual-hormone artificial pancreas) and a controller. The controller decides on the appropriate action of hormone delivery based on the detected glucose levels, and the success of the system relies on minimal delay in every part of the loop. There are physiological delays in both glucose sensing and hormone effect, and the delay in insulin effect is currently the biggest challenge to any double subcutaneous artificial pancreas system. The intraperitoneal space is, therefore, being investigated as an alternative site for an artificial pancreas system because of the fast dynamics of hormone effect and glucose sensing. The main aim of this thesis was to investigate the intraperitoneal space as a site for glucose sensing and glucagon delivery as a part of an intraperitoneal artificial pancreas system. The first paper investigated potential spatial differences in glucose dynamics within the peritoneal space of anaesthetized pigs. There does not seem to be any clinically significant differences in glucose dynamics between the four quadrants of the intraperitoneal space. The second paper in the dissertation discusses the importance of measuring glucose as close to the peritoneal lining as possible in order to detect changes in blood glucose as fast as possible. Investigating the effect on the blood glucose level after intraperitoneal delivery of glucagon showed that the glucose response was faster after intraperitoneal delivery in rats and gave a higher glucose response in anaesthetized pigs compared to subcutaneous delivery. It seems also possible that sufficient glucose elevations might be achieved with smaller glucagon doses by IP delivery compared with subcutaneous delivery, possible avoiding side effects of glucagon treatment. This thesis demonstrates how the intraperitoneal space is a promising site for glucose sensing and glucagon delivery in an artificial pancreas system, however, development of appropriate sensor technology and further animal experiments are needed to fully evaluate the performance of an intraperitoneal artificial pancreas.