Naloxone for opioid overdose - Pharmacological aspects and dosing in clinical practice

Abstract

Dødsfall fra opioidoverdoser er et stort folkehelseproblem og utdeling av nesespray med motgiften nalokson var foreslått som et tiltak for å redde liv. I 2012 fantes det ingen godkjente nesesprayer på markedet. Istedenfor var improviserte, ikke-godkjente sprayer uten vitenskapelig evidens i utstrakt bruk. NTNU startet derfor utviklingen av en slik nesespray. Det overordnede målet med denne doktorgraden var å bidra til evidensbasert behandling av opioidoverdoser med nalokson som nesespray. Nesesprayens opptak ble undersøkt ved at friske frivillige deltok i en åpen, randomisert, treveis overkrysningsstudie. Nesesprayen ble undersøkt i to ulike doser, 0,8 mg og 1,6 mg, og ble sammenlignet med 1,0 mg nalokson intravenøst ved å se på legemiddelkonsentrasjonen i blodet. For å undersøke effekten av nalokson ble det utviklet en modell hvor friske frivillige fikk 1,0 mg nalokson intravenøst samtidig som de fikk en målstyrt infusjon med opioidet remifentanil. Slik kunne effekten av nalokson måles med endring av pupillestørrelse, samtidig som vi tok både arterielle og venøse blodprøver for å måle konsentrasjonen av legemidlene. Gjennom en 5-års observasjonsstudie i ambulansetjenesten i Oslo undersøkte vi også den nåværende bruken av nalokson ved overdoser, og koblet disse dataene mot dødsårsaksregistret. Opptaket av legemidlet gikk raskt og biotilgjengeligheten av nesesprayen var 52-54%. Nesesprayen var godt tolerert og det var ingen alvorlige bivirkninger. Remifentanilinfusjonen gav stabile blodkonsentrasjoner gjennom forsøket. Intravenøs nalokson reverserte raskt effekten av opioidet og effekten varte i 118 minutter. Av 2215 overdosepasienter i Oslo fikk 92% intramuskulær nalokson og startdosene var 0,4 og 0,8 mg. En ukes mortalitet for narkotikautløste dødsfall var 4,1/1000 tilfeller. Ingen av dødsfallene var på grunn av reintoksikasjon. Nesesprayen hadde raskt, systemisk opptak og høyere biotilgjengelighet enn improviserte nesesprayer. Dette indikerer at en optimalisert nesespray kan gi en terapeutisk dose nalokson. En målstyrt remifentanil infusjon gav stabile konsentrasjoner av opioidet i blodet og kan være en nyttig modell for å teste nye naloksonprodukter. I ambulansetjenesten var intramuskulær nalokson i dosene 0,4-0,8 mg effektivt og trygt.

Summary Deaths from opioid overdoses are increasing and a public health concern. Such overdoses are treated with the antidote naloxone and first aid. For lay people there has been calls for naloxone to be available for administration as a nasal spray. Improvised nasal sprays without scientific documentation have been in wide-spread use. Therefore, NTNU started development of a high-concentration nasal spray in a device delivering a small volume, especially designed for nasal administration. The overall aim of this thesis was to provide an evidence-base for adequate treatment of opioid overdoses using intranasal naloxone. To describe pharmacokinetic parameters an open-label, randomized, three-way crossover study in healthy volunteers was conducted. Intranasal naloxone 0.8 and 1.6 mg were compared to 1.0 mg intravenous naloxone by measuring the blood concentrations of naloxone. The pharmacokinetic-pharmacodynamic aspects of naloxone was investigated in an explorative study in healthy volunteers administered 1.0 mg intravenous naloxone after steady state opioid agonism was obtained by a target-controlled infusion of remifentanil. Opioid effect was measured by pupillometry and simultaneous arterial and venous blood samples for drug quantification were collected. The current use of naloxone was investigated in a 5-year observational study of pre-hospital naloxone administration by Oslo emergency medical services. Data was linked to the Cause of Death Registry. The uptake was rapid, and bioavailability of nasal naloxone was 52-54%. The nasal spray was well-tolerated and there were no serious adverse events. The remifentanil infusion provided steady state conditions and the effect of 1.0 mg intravenous naloxone rapidly reversed the opioid effect. In 2215 overdose cases, 92% were treated with intramuscular naloxone, initial doses were 0.4 or 0.8 mg. One-week mortality from drug-related deaths were 4.1/ per 1000 episodes with no deaths from rebound toxicity. The nasal spray had a rapid, systemic uptake and a higher bioavailability than improvised sprays. This indicates that an optimized nasal spray may deliver a therapeutic dose of naloxone. Using remifentanil TCI to obtain a steady-state opioid agonism may be a useful tool for comparing new naloxone products. Intramuscular naloxone in doses of 0.4 - 0.8 mg were effective and safe in the treatment of prehospital overdoses.