Nanoparticles, ultrasound and microbubble mediated drug delivery in cancer models

Abstract

Denne avhandlingen omhandler forbedring av kreftbehandling gjennom økt levering av cellegift til kreftvev ved bruk av nanopartikler eller ultralyd kombinert med mikrobobler. Ved å kapsle cellegift inn i nanopartikler kan man øke leveringen av cellegiften til kreftvev på grunn av økt permeabilitet i blodårer i kreftvevet og manglende lymfatisk drenasje fra kreftvevet. Økt levering av cellegift gjennom bruk av ultralyd og mikrobobler er antatt å skje på grunn av endringer i blodgjennomstrømning i kreftvevet, økt permeabilitet i kapillærene og dannelse av strømmer i væsken i ekstracellulær matriks. I denne avhandlingen brukte vi to ulike kreftmodeller for å studere effektene av nanopartikler og ultralyd med mikrobobler på leveringen av cellegift: Mus med immunsvikt med svulster dannet fra kreftcellelinjer fra mennesker og en genmodifisert spontan prostatakreftmodell kalt ‘transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate’ (TRAMP). Levering av cellegift til svulster forbedres gjennom innkapsling i nanopartikler, men fordelingen av cellegift innad i svulsten er begrenset. I artikkel 1 undersøkte vi om ultralyd kunne forbedre leveringen av polymer-nanopartikler til svulster fra menneskelige kreftcellelinjer i mus. Studien viste at ultralyd kan forbedre både opptak og fordelingen av nanopartikler i svulstene. Videre studier gjennomført av forskningsgruppen viste lovende resultat, og etter hvert ønsket vi å teste behandlingene i en kreftmodell som var mer representativ for kreft i mennesker. Dette førte til at vi begynte å jobbe med den spontane prostatakreftmodellen TRAMP. Imidlertid førte skiftet til en spontan kreftmodell til nye utfordringer, siden TRAMP-modellen utvikler ulike sykdomsfenotyper og har en uforutsigbar start og utvikling av sykdom. Målet med artikkel 2 var å bruke ultralyd- og MR-avbildning til å lette arbeidet med TRAMPmodellen. Vi viste at ultralydavbildning var en god metode for å oppdage aggressive, hurtigvoksende svulster i TRAMP-modellen og kunne brukes til å måle svulstvolum og at MR var best til å måle volumet av prostataen. Bruken av avbildning muliggjør inndeling i behandlingsgrupper basert på fenotype før behandling og longitudinelle målinger av behandlingsrespons. I artikkel 3 undersøkte vi behandlingseffekten av å kombinere nanopartikkel-innkapsling og ultralyd kombinert med mikrobobler sammen med cellegiften cabazitaxel i TRAMP-modellen. Vi fant at cabazitaxel reduserte volumet av både svulster og prostata forbigående i TRAMP-modellen, men at volumet ikke ble redusert ytterligere ved innkapsling i nanopartikler eller kombinasjon med ultralyd og mikrobobler. Disse funnene skiller seg fra tidligere studier i mus med immunsvikt og svulster fra menneskelige kreftcellelinjer. Avhandlingens viktigste bidrag er bruken av en spontan prostatekreftmodell til å studere levering av cellegift gjennom innkapsling i nanopartikler og ultralyd kombinert med mikrobobler. Selv om avhandlingen ikke viste bedring i behandlingsrespons, har vi vist metoder for å forbedre studier i spontane kreftmodeller gjennom bruk av avbildning. En bedre forståelse av interaksjonene mellom nanopartikler og svulster, og ultralyd kombinert med mikrobobler og svulster, trengs for å optimalisere behandlingene og velge ut de pasientene som vil ha størst nytte av behandlingene.