Vis enkel innførsel

dc.contributor.authorHuuse, Else Marienb_NO
dc.date.accessioned2014-12-19T14:23:42Z
dc.date.available2014-12-19T14:23:42Z
dc.date.created2011-09-12nb_NO
dc.date.issued2010nb_NO
dc.identifier440165nb_NO
dc.identifier.isbn978-82-471-2455-0 (printed ver.)nb_NO
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11250/264735
dc.description.abstractUndersøkelse av tumormikromiljø og behandlingseffekter i humane brystkreftxenografter ved hjelp av MR avbildning og spektroskopi Brystkreft er den klart hyppigste kreftformen hos kvinner. Sykdommen har et svært varierende forløp, fra langsomt voksende tumorer som holder seg i brystkjertelen, til raskt voksende tumorer som tidlig sprer seg til andre organer. Omtrent 10% av brystkreftpasientene har store tumorer og/eller spredning til lymfeknutene når sykdommen blir oppdaget. Disse får diagnosen lokalavansert brystkreft og får ofte behandling med kjemoterapi i forkant av kirurgi for å redusere størrelsen på tumor. Slik behandling før operasjon kalles neoadjuvant behandling. Hvor god effekt de ulike pasientene har av denne behandlingen varierer og det er derfor behov for metoder som enten kan forutsi om behandlingen vil virke, eller måle effekten kort tid etter at den er gitt. I dag måles behandlingseffekt ved å undersøke om tumoren har blitt mindre. En reduksjon i tumorstørrelse er først målbar etter 2-3 måneder og flere kurer med kjemoterapi. Basert på genekspresjonsprofiler av tumor kan brystkreft deles inn i minst fem ulike grupper. De ulike gruppene har ulik prognose. Luminal-like er et eksempel på en gruppe med god prognose, mens basal-like har dårligere prognose. En større forståelse av forskjellene mellom disse subgruppene er nødvendig for å kunne nyttegjøre denne sykdomsgrupperingen i klinikken. Arbeidet i denne avhandlinga presenterer et sett av ulike magnetisk resonans (MR)-metoder som er benyttet til å studere humane brystkreft-tumorer som vokser i mus (xenografter). Motivasjonen med arbeidet har blant annet vært å benytte MR til å detektere behandlingseffekter etter kjemoterapi, forstå hva som skjer i tumorene når de responderer på behandling og forstå betydningen av forskjellene mellom luminal-like og basal-like tumorer detektert med MR. MR-metodene som utvikles for å studere tumorer i dyr, samt kunnskap om endringene i tumor etter behandling kan lett overføres til klinikken. Tumorceller deler seg raskt og har et høyt forbruk av oksygen og næringsstoffer som blir tilført via blodårer. Blodårene i en tumor vokser raskt, har en unormal og kaotisk organisering og åreveggene er ofte uferdige og lekke. Aggressive tumorer har ofte mer lekke og kaotisk organiserte blodårer enn mindre aggressive tumorer. Tumorene ble avbildet med dynamisk kontrastforsterket MR for å studere tumorvaskulaturen. En serie bilder ble tatt før og etter injeksjon av kontrastmiddel. Bildevoksler fra vev med stor blodgjennomstrømning vil ha en rask signalintensitetsøkning og en forholdsvis rask signalreduksjon. Ved å bruke en matematisk modell og signalforløpet i bildene kan blodgjennomstrømningen i tumor, blodårenes permeabilitet (lekkhet), volumet til blodårene og volumet av rommet mellom cellene kvantifiseres. Resultatene fra behandlingsstudiene i denne avhandlinga viste bare mindre endringer i blodårenettverket i tumor kort tid etter en kur kjemoterapi med lav dose. Basal-like tumorene hadde høyere blodgjennomstrømning og mer blodårer enn luminal-like tumorer. Luminal-like tumorer er avhengige av østrogen for å vokse. Disse fikk en veldig økning i permeabiliteten til blodårene når østrogentilførselen stoppet. Dette kan kanskje forklares ved at østrogen er med på å regulere nydannelsen av blodårer, og denne utviklingen stopper opp når østrogen ikke er tilstede. Vannmolekylers diffusion i vev er begrenset av strukturer som cellemembraner og makromolekyl. Diffusjonsvekta MR-avbildning kan måle de naturlige bevegelsene til vannmolekyler i vev. Den tilsynelatende diffusjonskoeffisienten (ADC), som beregnes ut fra diffusjonsvekta MR-bilder er egnet til å studere egenskaper i tumor på et cellulært nivå. Resultatene fra studiene i denne avhandlinga viste at diffusjonen i tumor økte etter en kur med kjemoterapi. Det samme ble observert i de østrogenavhengige luminal-like tumorene når østrogentilførselen ble stengt. Dette kan forklares ved at cellemembranene brytes ned når cellene dør slik at vannet får mer plass til å bevege seg. Tumorceller har et unormalt stoffskifte (metabolisme), sammenlignet med normale celler. Metabolitter er molekyler som inngår i metabolismen. Ved hjelp av MR-spektroskopi kan man måle nivået av de ulike metabolittene i vevet. Kolinforbindelser er en gruppe metabolitter som ofte brukes som tumormarkører. Aggressive tumorer har høy konsentrasjon av disse forbindelsene, og når en tumor responderer på behandling går konsentrasjonen ofte ned. Ved å studere nivået av flere metabolitter samtidig, kan man forstå viktige mekanismer i forhold til aggressivitet og hva som skjer når tumor responderer på behandling. Resultatene fra studiene i denne avhandlinga viste en nedgang i kolinforbindelser etter behandling, og at tumorer med høy celledød hadde mer, og en annen sammensetning, av fettforbindelser (lipider) enn tumorer med lav celledød. Forskningsarbeidet består av tre ulike studier. I de to første arbeidene ble xenografter behandlet med kjemoterapien docetaxel, og MR ble brukt som verktøy for å detektere behandlingseffekter i tumorene. For å underbygge resultatene ble vevsbiter analysert med genekspresjonsanalyse og histologi. I den siste studien ble luminal-like og basal-like brystkreft-xenografter avbildet med MR og resultatene ble sammenlignet med histologiske snitt farget for celler som deler seg (mitoser), vev som er dårlig oksygenert (hypoksi) og blodårer. Underveis ble MR-protokoller for avbildning og spektroskopi optimalisert for å få best mulig tidsoppløsning, bilde- og spekter-kvalitet. Arbeidet i denne avhandlinga viser at MR kan detektere tidlige endringer i tumor som følge av behandling. I tillegg viser resultatene at MR fremstår som et lovende verktøy for å kunne skreddersy behandling til hver enkelt pasient.nb_NO
dc.description.abstractBreast cancer is a heterogeneous disease where the patients have different outcome. Some tumors grow fast and metastasize early to distant organs, while others have a slow growth and remain in the mammary gland. Based on gene expression pattern molecular subclasses of breast cancer have turned out to represent clinically distinct patient groups. Luminal-like and basallike are two of these subclasses with good and poor prognosis, respectively. Patients with locally advanced diseases are often treated with chemotherapy prior to surgery. There is a large variation in treatment response between patients, and methods that early detect treatment effects are needed to optimize therapy individually. Magnetic resonance (MR) has evolved as an important diagnostic tool in oncology, both for detection and follow-up during treatment. During one MRI examination several MR methods can be applied to provide detailed anatomical images and functional images of perfusion, water diffusion and tumor metabolism. Formation of new blood vessels is required for tumor progression and aggressive tumors are often highly vascularized. In dynamic contrast enhanced MR imaging (DCE-MRI) a series of images is acquired before and after injection of contrast agent. Highly perfused tissue demonstrates a fast increase in signal intensity after the contrast injection. DCE-MRI can therefore be used to monitor the tumor vasculature and functional images of extravascular extracellular space, vascular space, permeability and perfusion can be obtained. Di_usion weighted (DW) MRI exploits the diffusion of water molecules to obtain image contrast. DW-MRI is well suited for detecting changes in e.g. cell density, since the water diffusion is restricted by cellular packing, membranes and macromolecules. The tumor metabolism can be studied by either in vivo or ex vivo MRS. Choline containing compounds are potential tumor markers and can be detected at high concentrations in malignant lesions, and the level usually decrease when a tumor respond to therapy. The MR spectra of such metabolites may give important information related to malignant progression and treatment response. The aim of this work was to use a combination of MR methods for assessment of treatment response and to monitor tumor characteristics and microenvironment during progression in breast cancer xenograft models. Both MR protocols and methods for data analysis were established and optimized. DCE-MRI detected differences in tumor vascular in luminal- and basallike breast cancer xenografts and changes in vascularity induced by tumor growth and estradiol withdrawal. The correlation between the DCE-MRI derived parameters and the histopathological measures showed that the noninvasive DCE-MRI method yields information about the tumor vasculature and microenvironment. DW-MRI indicated clear differences in cellularity and the integrity of cellular membranes between luminal- and basal-like breast cancer xenografts. Increased water mobility induced by docetaxel treatment, estradiol withdrawal and tumor growth was also detected. Docetaxel induced changes in tumor metabolism were seen in the in vivo and ex vivo MR spectra, with a relative decrease in choline compounds and an alteration in lipid composition. Overall, the work in this thesis presents a useful set of complementary MR methods. DCE-MRI, DW-MRI and in vivo MRS are suitable tools for exploration of tumor characteristics, monitoring of tumor microenvironment and early treatments effects, which is promising for translation into the clinic.nb_NO
dc.languageengnb_NO
dc.publisherNorges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Det medisinske fakultet, Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikknb_NO
dc.relation.ispartofseriesDoktoravhandlinger ved NTNU, 1503-8181; 2010:233nb_NO
dc.titleAssessment of tumor microenvironment and treatment effects in human breast cancer xenografts using MR imaging and spectroscopynb_NO
dc.typeDoctoral thesisnb_NO
dc.contributor.departmentNorges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Det medisinske fakultet, Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikknb_NO
dc.description.degreePhD i medisinsk teknologinb_NO
dc.description.degreePhD in Medical Technologyen_GB


Tilhørende fil(er)

Thumbnail

Denne innførselen finnes i følgende samling(er)

Vis enkel innførsel