Impaired calcium handling in animal and human cardiomyocytes reduces contractility and increases arrhythmia potential: Effects of aerobic exercise training

Abstract

Hjertesykdommer utgjør den største dødsårsaken i Europa. Hjertesvikt er endepunktet for hjertesykdommer, og det er estimert at omtrent 10 millioner mennesker har hjertesvikt i Europa. Omtrent 50% av dødsårsakene hos hjertesyke kommer av arytmier. Store studier har vist at dårlig aerob utholdenhet predikerer for tidlig død, både hos friske og hjertesyke pasienter, og at utholdenhetstrening har potensialet til å bedre prognosen. En av de viktigste effektene av utholdenhetstrening er bedring av hjertefunksjon, og er bestemmende for aerob utholdenhet. Utslipp av kalsium i hjertemuskelcellene fører til kontraksjon av hjertemuskelcellene og fjerning av kalsium fører til relaksasjon. Kalsiumhåndtering i hjertemuskelcellene er derfor viktig for hjertefunksjon, og er nøye studert i dyremodeller med hjertesykdom. Effekter av aerob utholdenhetstrening er studert i mindre grad og målet med denne dr. avhandlingen var å studere hvilke effekter utholdenhetstrening har på kalsiumhåndtering i hjertemuskelceller hos hjertesyke.

Mus med type 2 diabetes og hjertesykdom forårsaket av diabetes hadde nedsatt kalsiumhåndtering i isolerte hjertemuskelceller som førte til nedsatt hjertefunksjon og arytmiske tendenser. Vi observerte i tillegg forandringer i cellemembranen som fører til ugunstig og nedsatt kalsiumhåndtering. Høy aktivitet av en kinase kalt CaMKII forårsaket noen av de ugunstige kalsiumhåndteringene. Etter 13 uker med høyintensitets utholdenhetstrening ble kalsiumhåndteringen og de strukturelle forandringene i hjertemuskelcellene normalisert og de ble mindre arytmiske. CaMKII aktiviteten ble også normalisert. For å gå videre med disse funnene ble genetiskmodifiserte mus med mye CaMKII (TG-CaMKII), og dermed hjertesvikt utsatt for høyintensitets utholdenhetstrening. TG-CaMKII musene hadde samme ugunstig kalsiumhåndtering som diabetes type 2 musene. Etter utholdenhetstreningen hadde TG-CaMKII musene normal eller nær normal aerob utholdenhet, hjertemuskelcellefunksjon, kalsiumhåndtering og cellemembranstruktur. Store hjerteinfarkt hos rotter førte til hjertesvikt i den tredje studien hvor moderatintensitetstrening og høyintensitetstrening ble sammenlignet. Høyintensitetstrening normaliserte kalsiumhåndtering, cellemembranstruktur, hjertemuskelcellefunksjon og reduserte sjansen for arytmi i isolerte hjerter. Moderat treningsintensitet hadde omtrent halv effekt på de nevnte faktorene som høyintensitetstreningen hadde. I den siste studien ble hjertemuskelceller isolert fra pasienter med eller uten hjertesvikt som var til åpen hjertekirurgi. Dette var den første studien som har blitt utført på pasienter som ikke har nådd endepunktet av hjertesvikt. Hjertemuskelcellene hadde lignende kalsium håndtering som vi og andre har observert hos hjertesviktmodeller fra dyr og endepunkt hjertesvikt hos mennesker.