Human meningiomas: Histopathology, brain invasion, and prognosis

Abstract

Meningeomer er kreftsvulster som vokser i hjernehinnene. De er vanligvis godartede og saktevoksende. Primærbehandlingen av symptomgivende meningeomer er kirurgisk fjerning med helbredende hensikt. Likevel vil omtrent én av fire opererte pasienter få gjenvekst, og hos et mindretall er svulsten dødelig. De viktigste prognostiske faktorene for meningeomer er hvor mye av svulstvevet som fjernes og den lysmikroskopiske undersøkelsen av svulstvevet. Disse faktorene er førende for videre pasientoppfølging og eventuell strålebehandling.

For å gradere hvor ondartet et meningeom er, brukes lysmikroskopisk undersøkelse til å vurdere forandringer i meningeomvevet i henhold til kriterier i Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifikasjonssystem. Flere av forandringene er gjenstand for subjektiv vurdering. Meningeomenes varierte biologi utfordrer også vurderingen. Til tross for at graderingen med lysmikroskopisk undersøkelse viser godartede forhold, får en del meningeomer gjenvekst etter kirurgisk behandling. Det er derfor behov for en forbedring av klassifikasjonssystemene.

De fleste meningeomer skyver hjernevevet foran seg når de vokser, mens et mindretall invaderer hjernevevet. Dette er viktig å undersøke da hjerneinvasive meningeomer har dårligere prognose.

Hovedhensikten med denne avhandlingen var å beskrive og validere lysmikroskopiske forandringer i meningeomer og relatere dem til prognose. I tillegg ønsket vi å analysere hvordan hjerneinvasiv vekst best kan undersøkes i meningeomer og å undersøke noen sentrale invasjonsmekanismer.

Hovedfunnene i kronologisk rekkefølge var:

• Flere av kriteriene i WHO sitt klassifikasjonssystem for gradering av meningeomer er subjektive.

• Andelen atypiske meningeomer grad II økte fra 25 til 30% ved sammenligning av det siste (2007) WHO-klassifikasjonssystemet med det fra 2000. Denne endringen kan påvirke retningslinjene for behandling av meningeomer.

• Den aldersbestemte insidenskurven for kvinnelige meningeompasienter i vårt materiale er bimodal, og ligner den beskrevne ”Clemmesens kurve” for brystkreft.

• Fravær av psammomlegemer var en negativ prognostisk markør. Dette er et distinkt, lysmikroskopisk funn som lett lar seg identifisere i svulstvevet og som derfor kan representere en lovende biomarkør.

• Vi har foreslått brukervennlige graderingskriterier for grad II-meningeomer basert på funn i det presenterte materialet, med tilsvarende prognostisk verdi som WHOs kriterier.

• Rutinefargede seriesnitt er i de fleste tilfeller tilstrekkelig for å undersøke om et meningeom viser hjerneinvasiv vekst.

• Ekstracellular matriks-nedbryteren MMP-9 synes å være sentral for hjerneinvasiv vekst.

• Et kontinuerlig fokus på å øke nøyaktigheten og presisjonen ved diagnostiske og prognostiske tester for meningeomer er viktig.

Samlet gir arbeidet ny kunnskap om nytteverdien av å undersøke humane meningeomer med lysmikroskop.

Meningiomas originate from the meningeal coverings of the central nervous system. Most tumours are slow growing and benign, and gross total resection is the usual treatment for symptomatic meningiomas. About one out of four patients experiences tumour progression, and, in a minority of patients, meningioma is the cause of death. The extent of surgical resection and the histopathological malignancy grade are the most important prognostic factors, and are used to guide patient follow-up and possible adjuvant radiation treatment.

Tumour malignancy grading is determined by examining histopathological features in tumour specimens using light microscopy. Ideally, grading would predict the exact risk of tumour progression. However, despite the use of defined grading criteria, meningioma examination of histopathological features is open to subjective interpretation. This is partly due to the histopathological heterogeneity of meningiomas. There is a need to continuously improve current classification guidelines, which is highlighted by the recurrence of some meningiomas that have been graded as histopathologically benign.

Most meningiomas compress the adjacent brain parenchyma as they enlarge, while a minority demonstrate brain-invasive growth. This is important to investigate because braininvasive meningiomas have poorer prognosis.

The overall aim of this thesis was to investigate histopathological factors with prognostic relevance in a series of human meningiomas. In addition, we wanted to investigate the mechanisms underlying brain invasion in meningiomas and to determine the best way to assess brain-invasive growth.

The main findings were as follows:

• Several of the criteria in the World Health Organization’s (WHO) classification system for grading meningiomas are open to subjective interpretation.

• The proportion of atypical meningiomas (grade II) increased from 25 to 30% for the WHO 2007 classification compared with the 2000 classification. This increase may have implications for treatment options and follow-up regimens.

• The absence of psammoma bodies appears to be a negative prognostic biomarker that is easily recognisable by light microscopic examination.

• Based on our findings, we suggest alternative grading criteria for WHO grade II tumours; these criteria have prognostic value that is similar to that of the WHO 2007 criteria.

• The observed bimodal incidence curve for women resembles the “Clemmesen’s hook” described in breast cancer.

• Routinely labelled stepwise sections are sufficient for assessing brain invasion.

• The extracellular matrix modulator MMP-9 appears to be an important mediator of braininvasive growth.

• It is important to continue to focus on increasing the precision and accuracy of diagnostic and prognostic tests for meningiomas. In conclusion, this work provides new knowledge about the examination of human meningiomas by light microscopy.