Pain treatment in patients with advanced cancer disease:the impact of genetic variability

Abstract

Smertebehandling hos pasienter med avansert kreftsykdom kan være utfordrende. Pasientgruppen kjennetegnes ved relativt høy gjennomsnittsalder, pasientene har gjerne flere sykdommer og symptomer som må behandles samtidig, og de har kort forventet levetid. Dosen av smertelindrende medikament, opioider (for eksempel morfin), må tilpasses hver enkelt pasient og dette kan være en tidkrevende og komplisert prosess. Det er stor variasjon i hvilken dose opioid som behøves for å oppnå tilfredsstillende smertelindring, også blant pasienter med tilsynelatende lik kreftsykdom, og i mange tilfeller er dosen som gis et kompromiss mellom tilstrekkelig smertelindring og grad av bivirkninger. Årsakene til denne variasjonen kan være mange og innbefatter psykiske så vel som fysiske forhold hos pasienten. Studier har vist at genetiske forskjeller mellom pasienter kan påvirke dosebehovet, og dette er utgangspunktet for denne avhandlingen. Målet for studien har vært å se om bestemmelse av kjente genetiske variasjoner, avledet fra en enkel blodprøve, kan anvendes i klinikken for raskere å komme fram til riktig dose opioid for hver enkelt pasient.

De mange psykiske og fysiske faktorene som påvirker dosen med opioid gjør det nødvendig å undersøke et stort antall pasienter for å kunne identifisere eventuelle genetiske forskjeller som til en hvis grad kan forklare at noen pasienter behøver høyere doser av opioider i forhold til andre. The European Pharmacogenetic Opioid Study, EPOS, ble formet for å kunne håndtere denne utfordringen. Studien er et samarbeid mellom 17 senter fordelt på 11 Europeiske land og inkluderte 2294 pasienter med avansert kreftsykdom. Målet med studien var å undersøke genetisk variasjon i 25 gener som i tidligere relativt små studier var antydet å påvirke graden av smertelindring fra opioider. Resultatene i EPOS viste at ingen av de undersøkte genetiske variasjonene kunne forklare variasjonen i dose opioid hos denne kompliserte pasientgruppen. Delstudier viste derimot at når en valgte ut pasienter som var mer like, som pasienter som har vært behandlet med opioider i mer enn 3 måneder og pasienter som har mottatt samme type opioid (fentanyl eller oksykodon), fant en noen genetiske forskjeller som kunne være med å forklare forskjeller i opioid-dose. En annen studie av pasientene inkludert i EPOS, som fokuserte på andre smerte-relaterte faktorer, viste at de undersøkte genetiske variasjonene heller ikke kunne forklare forskjeller i gjennomsnittlig smerte den siste uken, maksimal smerte, minste smerte, smerte akkurat nå, og hvordan smerten påvirker hverdagslige aktiviteter.

Morfin er fra Verdens helseorganisasjon (WHO) det anbefalte opioidet å starte med til avanserte kreftpasienter. Når morfin inntas vil mesteparten omdannes i leveren til en komponent som ikke gir smertelindring, morfin-3-glukuronid (M3G), noe vil omgjøres til morfin-6-glukuronid (M6G) med betydelig smertelindrende effekt, og noe vil forbli uendret som morfin. Det er store individuelle forskjeller også i denne prosessen, og som en del av EPOS har vi undersøkt om kjente genetiske variasjoner i tre enzymer som deltar i denne prosessen vil kunne forklare disse individuelle forskjellene. I EPOS var det 865 pasienter som i hovedsak fikk morfin mot smerte og studien viste at bestemte kombinasjoner av de undersøkte genetiske variasjonene kunne være med å forklare individuelle forskjeller i graden av omdannet morfin.

Resultatene fra disse studiene viser at genetiske variasjoner kan påvirke opioiddosen hos noen grupper pasienter med avansert kreftsykdom og også i hvilken grad morfin blir omdannet. Foreløpig gir derimot kjente kliniske faktorer en sterkere indikasjon på riktig dose og det er for tidlig å innføre bestemmelse av genetiske variasjoner som et hjelpemiddel i klinisk praksis. Både disse studiene og data fra nyere studier tyder på at en enkelt vanlig forekommende genetisk variant ikke er av stor nok betydning for utfallet, men at flere varianter må sammenfalle samtidig, og at det dermed er disse bestemte kombinasjonene av flere varianter, eller de sjeldnere variantene med større effekt, en må søke etter å finne.

Pain treatment of patients with advanced cancer disease can be challenging. This group of patients is characterized by relatively high age, the patients often have several diseases and symptoms that must be treated simultaneously, and they have short lifetime expectancy. The dose of pain-relieving medication, opioids (for example morphine), has to be adjusted to each patient and can be a time consuming and complicated process. The dose of opioid needed to achieve satisfactory pain relief varies broadly between patients, also among patients with apparently similar cancer disease, and in many cases the dose is a compromise between pain relief and degree of adverse effects. The reasons for this variation can be many and include psychological as well as physiological factors of the patient. Studies have shown that genetic differences between patients can influence the dose of opioid needed to relieve pain, which is the basis for this thesis. The aim of the study has been to see if the determination of known genetic variants, derived from a simple blood sample, can be used in the clinic to more efficiently decide on the opioid dose for each patient.

The many psychological and physiological factors that influence the need for opioids make it necessary to examine a large number of patients in order to identify genetic differences that, at least to some extent, can explain why some patients need higher doses of opioid than others. The European Pharmacogenetic Opioid Study (EPOS) was formed to handle this challenge. The study is a collaboration of 17 centers across 11 European countries and included a total of 2294 patients with advanced cancer disease. The aim of the study was to examine genetic variation in 25 genes which in relatively small studies had been proposed to influence the degree of pain relief from opioids. The results from EPOS showed that none of the examined genetic variants could explain the variation in opioid dose in this complex group of patients. However, when examining subgroups of patients, with more similarities between patients, such as patients treated with opioid for more than three months and patients treated with the same type of opioid (fentanyl or oxycodone), there were some genetic differences which could contribute to explain the differences in opioid dose. An additional study of the patients included in EPOS, focusing on other pain-related outcomes, showed that the examined genetic variants could neither explain the differences in assessed average pain the last week, worst pain, least pain, pain right now nor how the pain influenced normal daily activities.

Morphine is by the World Health Organisation (WHO) the recommended first drug to advanced cancer pain patients. The greater part of a dose of morphine will in the liver be converted to a component with no pain relieving capacity, morphine-3-glucuronide (M3G), some will be converted to morphine-6-glucuronide (M6G) which has a considerable pain relieving capacity and some will remain unchanged as morphine. There are large individual differences also in the rate of conversion, and as part of EPOS, we have examined if known genetic variation in three enzymes participating in this conversion can explain these differences. In EPOS there were 865 patients who received morphine as the primary opioid and the study showed that certain combinations of the examined genetic variations could in part explain the individual differences in the rate of converted morphine.

The results from these studies show that genetic variation can influence the opioid dose among some group of patients with advanced cancer disease and also the degree of converted morphine. But, other clinical factors are for the time being more dominating and therefore it is too early to take genetic testing into clinical decision making. Both these studies and data from more recent studies suggest that separate common genetic variants do not provide sufficient effect to influence the outcome, rather several variants have to coincide, and that it is these specific combinations of several variants, or the rarer high effect size variants, one must seek to find.