Radiotherapy in patients with bone metastases; treatment schedules and evaluations

Abstract

Strålebehandling til pasienter med spredning til skjelett; strålefraksjoner og evalueringer

Spredning av kreft til skjelett (skjelettmetastaser) den vanligste årsaken til krefsmerte. Strålebehandling gir en effektiv behandling av skjelettsmerter ved kreft, og mye forskning har blitt gjort for å finne frem til det mest optimale strålebehandlingsregimet. Strålebehandling med en stråledose gitt en gang (enkeltfraksjonsbehandling) har blitt sammenliknet med en stråledose gitt i flere omganger (flerfraksjonsbehandling), og har blitt funnet å gi lik smertelindring. Strålebehandling med en enkeltfraksjon medfører signifikant flere rebestrålinger, mens andelene av pasienter som får kreftinduserte brudd (patologiske frakturer) og avklemming av ryggmargen (medullakompresjon), er de samme ved begge fraksjonsmønstre. Basert på dette er strålebehandling med en enkeltfraksjon ansett som foretrukket behandling, selv om forskningen ikke har vist entydig at enkeltfraksjonsbehandling er like bra som flere fraksjoner i lang tid etter gjennomført behandling.

Til tross for at enkeltfraksjonsbehandling er det foretrukne behandlingsregimet, indikerer litteraturen som foreligger at dette ikke samsvarer med behandlingsregimene som faktisk blir gitt. Imidlertid er forskningen på dette begrenset, og reell praksis i Norge er ikke tidligere evaluert.

Kliniske studier på effekten av strålebehandling på skjelettsmerter ved kreft rapporterer ofte smerte som det primære endepunktet. Smertenivå angitt av pasienten på en smerteskala fra 0-10 er ansett som standard metode for å evaluere pasientens smerte. Dette er imidlertid et subjektivt mål. Å samtidig benytte en biomarkør, som per definisjon er et objektivt mål, kan gi en mer presis smerteevaluering. Dette kan videre gi en mer presis evaluering av respons etter strålebehandling. En biomarkør kan gjøre det mulig å identifisere de pasientene som sannsynlig vil ha nytte av strålebehandling, eller subgrupper av pasienter som vil ha nytte av et bestemt strålebehandlingsregime. Det har blitt foreslått at presise mål på fysisk aktivitet og/eller gangmønster kan representere nyttige biomarkører som kan benyttes for å evaluere smertebehandling. Skjelettsmerter ved kreft affiserer i stor grad den vektbærende delen av skjelettet, og dermed også fysisk aktivitet og gangmønster. Bedring i disse parameterne kan være en indikator på bedring av smerten. Presise mål på respons etter strålebehandling ved skjelettsmerter ved kreft kunne bidratt til å forbedre endepunkter benyttet i forskning på strålebehandling, men frem til nå har ikke disse målene på smerterespons blitt evaluert.

Målene for denne avhandlingen var å besvare følgende forskningsspørsmål:

1) I følge langtids oppfølgingsdata: Er andelene rebestrålinger, patologiske frakturer og medullakompresjoner høyere etter 8 Gy x 1 sammenliknet med 3 Gy x 10?

2) Har den betydelige evidens basen manifestert seg i endring i klinisk praksis fra den tradisjonelle bruken av flerfraksjonsbehandling til enkeltfraksjonsbehandling for skjelettmetastaser i Norge?

3) Er objektive mål på fysisk aktivitet og gangmønster nyttig for å vurdere skjelettsmerter ved kreft og effekt etter strålebehandling?

Svarene vi fant på forskningsspørsmål 1), støtter den øvrige litteraturen som foreligger på sammenlikning av en enkeltfraksjon og flerfraksjonsbehandling ved skjelettsmerter ved kreft; disse to behandlingsalternativene er like gode til å gi smertelindring. Andeler av patologiske frakturer og medullakompresjoner var like mellom behandlingsregimene. Andelen rebestrålinger var signifikant høyere etter enkeltfraksjonsbehandling, med mer enn 2.5 ganger så mange rebestrålinger hos pasienter som fikk en enkeltfraksjon sammenliknet med flerfraksjonsbehandling (p < 0.05). Studien støtter dermed ytterligere opp om anbefalningene om å bruke enkeltfraksjonsbehandling ved skjelettsmerter ved kreft.

Av forskningsspørsmål 2), fant vi at enkeltfraksjonsbehandling hadde hatt en tilnærmet lineær økning, fra 16.1 % i 1997 til 40.5 % i 2007. Dette tyder på at det har vært et underforbruk av enkeltfraksjonsbehandling, gitt at enkeltfraksjoner gir like god smertelindring. Det var betydelige forskjeller i andelen enkeltfraksjoner benyttet ved de ulike behandlingssentrene (range 25-54 %).

Svarene på forskningsspørsmål 3), viser at mål på fysisk aktivitet og gangmønster karakteriserer fysiske forhold ved skjelettsmerter ved kreft på en god måte. Imidlertid støtter de ikke at objektive mål som fysisk aktivitet eller gangmønster kan benyttes som biomarkører på respons etter strålebehandling. Når pasienter oppnådde en forbedring av smerte etter å ha fått strålebehandling, korrelerte ikke dette med forbedring i fysisk aktivitet eller gangmønster. Ingen faktorer ble identifisert som prediktorer for respons etter strålebehandling.

Denne avhandlingen støtter at strålebehandling med en enkeltfraksjon bør være førstevalg ved skjelettsmerter ved kreft. Selv om dette krever flere rebestrålinger, er det mer praktisk for pasientene og mer kostnadseffektivt. Til tross for de klare fordelene ved enkeltfraksjonsbehandling sammenliknet med flerfraksjonsbehandling, var bruken av en enkeltfraksjon ved skjelettsmerter ved kreft konservativ i Norge fra 1997 til 2007. Smertenivå angitt av pasienten synes fortsatt å være det mest presise målet på respons etter strålebehandling ved skjelettsmerter ved kreft, sammenliknet med fysisk aktivitet og/eller gangmønster.

Radiotherapy in patients with bone metastases; treatment schedules and evaluations

Bone metastases are the most common cause of cancer pain. Radiotherapy (XRT) is an effective treatment for cancer-induced bone pain (CIBP) and much research has been conducted to assess what the optimal XRT schedule is. Single fraction (SF) XRT and multiple fractions (MF) of XRT have been compared and found to result in equal pain relief. Although SF XRT results in significantly more re-irradiations, rates of pathological fractures and spinal cord compressions are similar. Based on this, SF XRT is the treatment of choice, although supporting evidence of the benefits over MF XRT in the longer term is lacking.

Although SF XRT is the preferred treatment, the existing literature on what XRT schedules are actually delivered indicates that this is not the case. The literature on this is limited though, and the practice in Norway has not been evaluated.

Clinical trials reporting the effects of XRT in CIBP often report pain as a primary endpoint. Patients’ self-assessment on a 0-10 numerical rating scale is considered the standard method for assessing pain. However, this is a subjective measure. To add the use of a biomarker, which by definition is objective, may allow for a more accurate assessment of pain. In turn this may give a more accurate assessment of response to XRT. A biomarker may make it possible to identify those patients in whom XRT is likely to be beneficial, or subgroups of patients that will benefit from a particular treatment schedule. It has been suggested that accurate measures of physical activity or gait may be useful biomarkers that could be used to evaluate interventions in a pain setting. In CIBP, which predominantly affects the weight-bearing skeleton and as such affects physical activity and gait, one indicator of improved pain may be improvements in these parameters. Accurate measures of response to XRT in CIBP could be used to improve endpoints in XRT research, however, to date these have not been examined.

The aims of this thesis were:

1) According to long-term follow-up data: Are the rates of re-irradiations, pathological fractures and spinal cord compressions higher after 8 Gy x 1 compared to 3 Gy x 10?

2) Has the strong evidence base been manifested as a change in clinical behaviour from the traditional use of multiple fraction radiotherapy to single fraction therapy for bone metastases in Norway?

3) Are objective measures of physical activity and gait, measured by the use of an activity meter and an electronic walkway, useful in characterizing cancerinduced bone pain, and as clinical biomarkers assessing response to radiotherapy?

The answers to research question 1) support the existing literature examining SF XRT versus MF XRT in CIBP. The rate of re-irradiations was significant higher after SF XRT, with more than 2.5 times as many re-irradiations in patients receiving SF XRT compared to MF XRT (p < 0.05). Rates of pathological fractures and spinal cord compressions were similar. The paper thereby provides further support in the use of SF XRT as the optimum treatment in patients with CIBP.

The answer to research question 2) was that the use of SF XRT had increased almost lineary, from 16.1 % in 1997 to 40.5 % in 2007. This suggests that SF XRT was underutilized. There were substantial differences in the proportion of SF XRT between the treatment centres (range 25-54 %).

The answers to research question 3) support that assessment of physical activity and gait allow for a good characterization of the functional aspects of CIBP. However, it does not support objective measures, such as physical activity or gait, as biomarkers of response to XRT. When patients experienced an improvement in pain after XRT, this did not correlate with an improvement in physical activity or gait. No factors were identified which were predictors of response to XRT.

In summary, this thesis supports SF XRT as the treatment of choice in CIBP as opposed to MF XRT. Although more re-irradiations are needed, SF XRT is more convenient to patients and is more cost-effective therapy. Despite the clear advantages of SF XRT versus MF XRT, from 1997-2007, the use of SF XRT for CIBP in Norway was conservative. Patient reported pain remains the most accurate assessment of XRT response in CIBP compared to physical activity and/or gait.