Prevalence, early detection and classification of cancer cachexia

Abstract

Cancer cachexia is characterized by loss of muscle mass accompanied by a variable loss of fat mass. It leads to a decline in physical function and quality of life, and an increase in psychological distress and mortality. The pathophysiology is complex and characterized by a negative protein and energy balance mediated by inflammation and neuroendocrine changes. Anorexia and lack of exercise contributes to the decay. Estimates of cancer cachexia prevalence vary between 30-85% depending on how it is defined, and the population examined. There is no established treatment of cancer cachexia, and nutrition therapy alone will not fully reverse the condition. Several different pharmacological agents have been tested, but so far, no drug has been licensed. An important barrier against progress in cachexia management has been the absence of a consensus definition, and thus, a common perception of what cachexia is. In the clinical setting, cachexia has most often been recognized by its historical phenotype of severe weight loss and poor physical function and as such not recognized until late in its development. This may have compounded the lack of awareness among health care professionals to the development of cachexia. Criteria for the diagnosis of cachexia in studies have varied; often based on weight loss in varying degrees, but other characteristics of cachexia such as markers of appetite loss and the systemic inflammatory response have also been used. This heterogeneity has made comparison of research results challenging, and the differing estimates of prevalence have led to uncertainty as to the impact and extent of cachexia in the cancer population. Progress was made in 2011 when an international consensus definition incorporating diagnostic criteria for cancer cachexia was published. Fundamental to this was a framework for the classification of the trajectory of cancer cachexia through the stages of ‘pre-cachexia’, ‘cachexia’ and ‘refractory cachexia’. Cachexia is present if 6 months’ weight loss is >5%, or if the patient either has a body mass index <20 kg/m2 or is sarcopenic, and 6 months’ weight loss >2%. Pre-cachexia is a stage of early metabolic change and appetite loss, and refractory cachexia a stage of variable degree of cachexia, but where the cancer disease is pro-catabolic and no longer responsive to anti-cancer therapy. The ability to classify patients according to where they are in the trajectory may help stratify treatment. To illustrate, where a patient with pre-cachexia or cachexia might be susceptible to treatment aiming to delay or reverse cachexia, such treatment would seem futile in a patient with refractory cachexia. Instead, treatment aiming to provide optimal symptom relief would be more appropriate. Although the consensus definition and classification framework was an important starting point, it was acknowledged that further research was necessary to find objective and reliable criteria for the cachexia stages. Moreover, it was necessary to establish an accurate estimate of cancer cachexia prevalence based on the new definition to better understand the extent of the condition. To this end, the overall aim of the thesis was to gain new knowledge of the prevalence of cancer cachexia and contribute to a better classification system to allow for optimal selection of anti-cachexia treatment for each individual patient in the future. The aims pertaining to paper I were to estimate prevalence of cancer cachexia in an unselected population as well as in cohorts based on demographical and clinical characteristics, and to evaluate patient-perceived importance of clinical attention to cachexia. A cross-sectional study was conducted in patients with cancer at three centers in the Regional Health Authority of Central-Norway. Fifty-one percent (95%CI40-63) of inpatients and 22% (95%CI 17-27) of outpatients had cachexia. Prevalence varied significantly with cancer type and was higher in patients with gastrointestinal (OR 4.4 [95%CI 2.0-9.6]) and lung cancer (OR 5.5 [95%CI 2.0-15.1]) compared to patients with hematologic cancer. Twenty percent of inpatients and 15% of outpatients wanted more clinical attention to cachexia. Having cachexia (p=0.02), symptoms of a mood disorder (p=0.05) or being male (p<0.01) were factors significantly associated with a need for more attention. The aims pertaining to paper II were to confirm the survival prognostic validity of the Weight loss grading system (WLGS), a potential classification system of cancer cachexia; evaluate its relationship with established cachexia characteristics and to explore its ability to predict cachexia progression. An analysis of an international cohort of patients with incurable cancer (European Palliative Care Cancer Symptom study, EPCCS) was conducted. The WLGS significantly predicted survival (p<0.001), and the addition of measurements of performance status (p<0.001), appetite (p=0.005), physical (p<0.001) and emotional functioning (p=0.004) to this model significantly improved the prognostic accuracy. The WLGS was associated with increased severity of all evaluated cachexia characteristics (p<0.001), and patients with weight loss grade 2 were more likely to have cachexia progression than patients with weight loss grade 0 and 1 (descriptive analysis only). The aims pertaining to paper III were to identify predictors of cachexia development and to create and evaluate a predictive model of cancer cachexia based on these predictors. Patients included in the EPCCS cohort that had not developed cachexia at baseline were included in this analysis. Early weight loss (p<0.001), cancer type (p<0.01), appetite loss (p=0.04) and chronic obstructive pulmonary disease (p=0.04) predicted development of cancer cachexia. A five-level model based on these predictors was created where each level was associated with an increasing risk of cachexia development. The accuracy of the model in patients remaining in the study after three months was 76%.

Norsk sammendrag Kreftrelatert kakeksi kjennetegnes ved tap av muskelmasse ledsaget av et variabelt tap av fettvev. Det fører til tap av fysisk funksjonsevne og livskvalitet, psykisk ubehag og økt risiko for død. Patofysiologien er sammensatt og kjennetegnes av en negativ protein- og energibalanse som stimuleres av inflammasjon og nevroendokrine endringer. Tap av appetitt og nedsatt fysisk aktivitet bidrar til den negative utviklingen. Estimater for forekomst av kakeksi varierer mellom 30-85% og avhenger av hvordan kakeksi defineres og i hvilken befolkningsgruppe man undersøker forekomsten. Det fins ingen etablert behandling av kreftrelatert kakeksi, og ernæring alene vil ikke kunne snu tilstanden. Flere forskjellige medisiner har vært prøvd ut, men så langt har ingen fått markedsføringstillatelse til bruk mot kakeksi. Et viktig hinder på veien mot en bedre behandling av kakeksi har vært fraværet av en omforent definisjon av tilstanden, og følgelig en felles oppfatning av hva tilstanden er. I klinisk sammenheng har tilstanden ofte blitt diagnostisert basert på en utdatert oppfatning av at kakeksi først og fremst kjennetegnes av alvorlig vekttap, og nedsatt fysisk funksjonsevne. Dette har medført at kakeksi ofte ikke erkjennes før utviklingen av tilstanden har kommet svært langt, og dette kan ha bidratt til mangel på oppmerksomhet blant helsepersonell rundt utvikling av kakeksi. Diagnostiske kriterier for kakeksi i vitenskapelige studier har variert. Ofte har de vært basert på varierende grad av vekttap, men andre kjennetegn på kakeksi, som manglende appetitt eller systemisk inflammasjon har også vært brukt. Det manglende samsvaret mellom definisjonene har gjort det vanskelig å sammenlikne resultatene fra de ulike studiene, og varierende estimater for forekomsten av kakeksi har ført til usikkerhet vedrørende reell utbredelse og betydning av tilstanden. Det var et framskritt da det i 2011 ble publisert en definisjon og diagnostiske kriterier for kreftrelatert kakeksi basert på internasjonal konsensus. Denne publikasjonen foreslo samtidig en skisse for hvordan en klassifikasjon av kakeksi burde være. Tre stadier ble foreslått: ‘pre-kakeksi’, ‘kakeksi’ og ‘refraktær kakeksi’. Kakeksi foreligger hvis vekttap siste 6 måneder >5%, eller ved lav kroppsmasseindeks (<20 kg/m2) eller lav muskelmasse dersom vekttap siste 6 måneder >2%. Pre-kakeksi er et stadium hvor det foreligger tidlige tegn til metabolske forandringer og nedsatt appetitt, og refraktær kakeksi er et stadium med varierende alvorlighetsgrad av kakeksi, men hvor den underliggende kreftsykdommen er i en katabolsk fase og ikke lenger responderer på tumorrettet behandling. Muligheten til å klassifisere pasientene etter hvor de befinner seg i forløpet av kakeksiutviklingen, kan bidra til at behandlingen i større grad kan tilpasses den enkelte. For eksempel, vil en pasient med pre-kakeksi kanskje være mottakelig for behandling som kan forsinke eller reversere utviklingen av kakeksi, mens dette antagelig ville være nytteløst hos en pasient med refraktær kakeksi, som heller burde få symptomlindrende behandling. Selv om konsensusdefinisjonen og klassifikasjonen var en viktig begynnelse, var det nødvendig med mer forskning for å komme fram til objektive og robuste kriterier for alle stadiene av kakeksi. Det var også viktig å komme fram til et presist estimat for forekomsten av kakeksi basert på den nye definisjonen, for å forstå omfanget av tilstanden. Følgelig, var hensikten med denne avhandlingen å oppnå økt kunnskap om prevalensen av kreftrelatert kakeksi og å bidra til et forbedret klassifikasjonssystem for å bedre kunne tilby tilpasset behandling til hver enkelt pasient. Formålet med artikkel I var å estimere forekomsten av kreftrelatert kakeksi i en uselektert populasjon så vel som i kohorter basert på demografiske eller sykdomsmessige fellestrekk. Videre ønsket man å undersøke pasientens oppfatning av nødvendigheten av helsepersonells oppmerksomhet mot kakeksi. Det ble gjennomført en tverrsnitts-studie på pasienter med kreft ved tre sykehus i Helse Midt-Norge. 51% (95%KI 40-63) av inneliggende pasienter og 22% (95%KI 17-27) av polikliniske pasienter hadde kakeksi. Forekomsten varierte signifikant med krefttype og var høyere hos pasienter med gastrointestinal kreft (OR 4,4 [95%KI 2,0-9,6]) og lungekreft (OR 5,5 [95%KI 2,0-15,1]) sammenlignet med pasienter med hematologisk kreft. 20% av inneliggende pasienter og 15% av polikliniske pasienter ønsket mer oppmerksomhet fra helsepersonell rettet mot kakeksi. Kakeksi (p=0,02), symptomer på affektiv lidelse (p=0,05) og hankjønn (p<0,01) var faktorer som var assosiert med et ønske om mer oppmerksomhet mot kakeksi. Formålet med artikkel II var å bekrefte den prognostiske verdien av Vekttapsgraderingssystemet (VTGS), et potensielt klassifikasjonssystem for kreftrelatert kakeksi; undersøke sammenhengen mellom VTGS og etablerte kjennetegn på kakeksi, og å undersøke om WLGS kan brukes til å predikere utvikling av kakeksi. Analysene ble gjort på en internasjonal kohort bestående av pasienter med uhelbredelig kreft (European Palliative Care Cancer Symptom study, EPCCS). VTGS prognostiserte signifikant overlevelse (p<0,001), og det ble vist at tillegg av målinger av objektiv funksjonsstatus (p<0,001), appetitt (p=0,005) og pasientrapportert fysisk (p<0,001) og emosjonell funksjonsevne (p=0,004) til denne modellen signifikant økte evnen til å prognostisere overlevelse. VTGS var forbundet med økt alvorlighetsgrad av alle undersøkte kjennetegn på kakeksi (p<0,001), og pasienter med vekttap grad 2 hadde høyere sannsynlighet for å utvikle kakeksi enn pasienter med vekttap grad 0 og 1 (deskriptive analyser). Formålet med artikkel III var å identifisere prediktive faktorer for utvikling av kakeksi, og å utvikle og evaluere en prediktiv modell for utvikling av kreftrelatert kakeksi. Pasienter uten kakeksi fra EPCCS-kohorten ble inkludert i analysen. Tidlig vekttap (p<0,001), krefttype (p<0,01), nedsatt appetitt (p=0,04) og kronisk obstruktiv lungesykdom (p=0,04) predikerte utvikling av kakeksi. En modell med fem nivåer ble utviklet hvor hvert av nivåene medførte gradvis økende risiko for kakeksiutvikling. Nøyaktigheten av modellen målt på pasienter som fortsatt var med i studien etter tre måneder var 76%.