Gastric neuroendocrine cells - role in gastric neoplasia in man and rodents

Abstract

In paper I we showed that neuroendocrine markers could be found in signet ring cancer cells, a cell type thought to originate from exocrine committed cells and thus these tumours have previously been classified as adenocarcinomas. Our study indicates that they may be neuroendocrine tumours, some of them of enterochromaffine like (ECL) cell origin.

Little is known about neuroendocrine cells in the cardia. The ECL cell is usually present in the oxyntic mucosa, and is regulated by gastrin which in turn is regulated by gastric acidity. Use of potent acid inhibitors may promote ECL cell growth which in turn can lead to ECL cell derived neoplasia. In paper II we examined cardia cancers for neuroendocrine markers, and found some neuroendocrine differentiation in a large part of the cardia cancers. The most frequent markers were of enterochromaffine cells (EC cells) and ECL cells. No association to use of acid inhibitors was found.

The cellular origin of poorly differentiated carcinomas is debated and unclear. Neuroendocrine differentiation is often found in these carcinomas, but its relevance is debated. In paper III we applied immunogold labeling for the general neuroendocrine marker chromogranin A and electron microscopic investigation of poorly differentiated carcinomas to examine their possible neuroendocrine origin. We found that immunoelectron microscopy seems to be a useful method to examine cells in neoplastic tissue, giving both specific and suficcient labelling of transformed cells. The subcellular localisation of the gold particles further confirms the neuroendocrine origin of the chromogranin A (CgA) -positive cells in diffuse gastric carcinomas.

Japanese cotton rats are used as a rodent model of gastric carcinogenesis. Approximately half of the female cotton rats develop hypergastrinemia secondary to achlorhydria, and tumours develop in the oxyntic mucosa with lineary hyperplasia of CgA-positive cells. Carcinoma development can be halted by a gastrin receptor antagonist and induced by hypergastrinemia. In paper IV we demonstrated that early antrectomy halted carcinogenesis, but that other mechanisms also may be involved since normogastrinemic animals also develop carcinomas after antrectomy. Gastrin is probably not the only driving force in proliferation of the neuroendocrine cells, as the number of neuroendocrine cells actually increases after antrectomy. Gastrin positive cells (G cells) were found close to the neoplastic lesions in corpus mucosa, and it is possible that a paracrine effect of gastrin is involved in cotton rat carcinogenesis.

Transgenic animals represent important tools to study the role of specific proteins in physiology and pathophysiology. The proton pump H+K+ ATPase is neseccary for acid production, knockout animals are anacidic and therefore hypergastrinemic. The oxyntic mucosa in H+K+ ATPase betasubunit knockout mice shows hypertrophy with large cystic dilatations, resembling Ménétrier’s disease. Diffuse hyperplasia and occasional linear hyperplasia of neuroendocrine cells were found, but only one neoplastic lesion was detected.

Hormonproduserende celler i magesekken- betydning for svulstutvikling hos mennesker og dyr

Nevroendokrine celler er hormonproduserende celler som finnes i de fleste organer i kroppen. Den kan være organisert i kjertler, som i bukspyttkjertelen, eller ligge spredt mellom andre celletyper som i magen. I magen er det minst syv forskjellige nevroendokrine celletyper med forskjellig plassering.

Magens nevroendokrine celler sammen med nerveceller styrer magesyreproduksjonen og vekst av mageslimhinnen, og spesielt ECL cellen har en viktig rolle. ECL-cellen skiller ut histamin når det blir stimulert av hormonet gastrin, noe som igjen fører til utskillelse av magesyre. Magesyre hindrer videre utskillelse av gastrin slik at syresekresjonen stopper igjen, noe som er viktig siden høyt nivå av gastrin er assosiert med utvikling av ECLcelle-svulster og vekst av mageslimhinnen.

Nevroendokrine cellers rolle i utviklingen av magekreft er ikke fullt ut forstått ennå. Det finnes flere dyremodeller som utvikler magekreft, og disse er nyttige for forståelsen av tumorutviklingen. I denne avhandlingen er det benyttet japanske bomullsrotter, som utvikler ECL-cellesvulster spontant etter at magesyren av ukjent årsak forsvinner og dyrene får høyt nivå av gastrin, og genmodifiserte mus som helt mangler magesyre. I tillegg er humane krefttyper undersøkt med spesielt henblikk på de nevroendokrine cellene, og det ble funnet tegn på at nevroendokrine celler kan være involvert i utviklingen. I mange tilfeller er tumorcellene blitt endret i større eller mindre grad under sykdomsprosessen, og i et av arbeidene er det tatt i bruk elektronmikroskopi for påvise at tumorcellene har en nevroendokrin opprinnelse.

Å stoppe sykdomsprosessen er et mål innen all behandling. For å undersøke om tumorutvikling kan reverseres hos bomullrotter, ble den gastrinproduserende delen av magen operert bort på et tidlig tidspunkt. Dette førte til at mageslimhinnen sluttet å vokse, og bare en liten andel av dyrene fikk kreft. Interessant nok viser dette hvor kompleks sykdomsutviklingen er, og at andre årsaker enn gastrin også spiller en rolle. Bruk av syrehemmende medikamenter mot fordøyelsesplager har et sterkt økende omfang på verdensbasis. Siden syrehemming kan føre til høyt gastrinnivå og dermed risiko for kreftutvikling, ble den magekrefttypen som viser sterkest økning undersøkt med tanke på om pasientene hadde brukt syrehemmende medisiner over lang tid. Dette klarte vi ikke å påvise. Derfor ble genmodifiserte dyr som helt mangler magesyre undersøkt ved forskjellig alder. Kun ett av de undersøkte dyrene utviklet magekreft, og resten hadde en sterkt fortykket mageslimhinne som minner om Menetriers sykdom.