Genetic Susceptibility to Preeclampsia: Studies on the Nord-Trøndelag Health Study (HUNT) Cohort, an Australian/New Zealand Family Cohort and Decidua Basalis Tissue

Abstract

Genetisk disposisjon for utvikling av svangerskapsforgiftning : Studier fra Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag, en familiekohort fra Australia/New Zealand og decidua basalis vev

Svangerskapsforgiftning er en alvorlig komplikasjon ved graviditet, og på verdensbasis bidrar tilstanden til økt sykelighet og dødelighet for både mor og foster. Både arvelige og miljø-/livsstilsfaktorer kan påvirke risikoen for utvikling av svangerskapsforgiftning. Selv om det fortsatt er uklart hva som forårsaker sykdommen, har forståelsen økt de siste årene, og genetisk forskning har vært en viktig bidragsyter i dette. Når morkaken fester seg til livmorveggen, bryter morkakens celler ned muskellaget i livmorens forsynende blodårer, slik at morkaken etter hvert får god blodgjennomstrømning med tilgang på surstoff og næring til fosteret. Et uheldig samspill mellom fosteret og mors immunsystem ser ut til å være sentralt i sykdomsutviklingen ved svangerskapsforgiftning. Det kliniske bildet er preget av en overdrevet betennelsesreaksjon og sirkulatoriske forandringer. Dette sees også ved hjerte-kar lidelser, og svangerskapsforgiftning deler mange risikofaktorer med disse sykdommene. Kvinner som har hatt svangerskapsforgiftning har dessuten økt risiko for hjerte-kar lidelser senere i livet. Svangerskapsforgiftning viser en klar opphopning i familier, og ulike modeller for det genetiske bakteppet er blitt foreslått.

Etter at man kartla hele den menneskelige arvestoffsekvensen (2003) kunne man begynne å analysere markører som er spredt i hele arvestoffet for å finne områder som påvirker risikoen for komplekse sykdommer som kreft, hjerte-kar sykdom og svangerskapsforgiftning. Da man begynte dette arbeidet trodde man at man i fremtiden ville kunne forutse sykdom hos enkeltpersoner ved å lese arvestoffsekvensen deres. Nå, syv år senere, har den teknologiske utviklingen snart gjort det mulig å lese hele arvestoffsekvensen til en person relativt raskt og til en overkommelig pris. Den genetiske forskningen som er gjort i løpet av disse årene har imidlertid endret vårt syn både på hvor stabilt og upåvirkelig arvestoffet er, og på hvor allmenn variasjonen som kan gi sykdom er.

Med utgangspunkt i den andre Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT2) og Norsk Fødselsregister, har vi identifisert en relativt stor populasjonskohort av kvinner som har hatt svangerskapsforgiftning og kvinner som har hatt normale svangerskap. Kohorten er godt kartlagt med epidemiologiske data og vi har tilgang til blodprøver med mulighet for analyse av biokjemiske markører og isolering av arvestoff. Dette har gjort det mulig for oss å evaluere genetiske funn gjort i andre populasjoner. Vi har også undersøkt det globale genuttrykket i en samling av prøver tatt fra decidua basalis, møtepunktet for morkake og livmorvegg/mors blodårer, hos kvinner med kompliserte og normale svangerskap.

De funnene som presenteres i artiklene inkludert i denne tesen må sees i sammenheng med annen forskning for å kunne bidra til en økt forståelse av det genetiske og biologiske grunnlaget for svangerskapsforgiftning. Resultatene støtter teorien om at en forstyrret immunbalanse har betydning. Vi har knyttet TNFSF13B, et gen som er med på å regulere immuncellers aktiveringsgrad og funksjon, til svangerskapsforgiftning i den australske familiekohorten. Tidligere har dette genet vært vist å disponere for spontanabort. Vi viser også at en av de biologiske prosessene som ser ut til å være mest forstyrret ved svangerskapsforgiftning, er tryptofan metabolismen, som har betydning for normal utvikling av immunceller. Både STOX1 og notch signalveier er involvert i nydannelse av blodårer og har vært knyttet til både svangerskapsforgiftning og nevrodegenerative sykdommer. Det er derfor fremsatt en teori om at disse tilstandene kan ha et felles genetisk grunnlag, og våre observasjoner støtter betydningen av disse prosessene for utvikling av svangerskapsforgiftning. Variasjon i COMT  genet har vært vist å ha betydning både for utvikling av hjerte-kar sykdom og svangerskapsforgiftning, via regulering av cellens respons på lav oksygentilførsel. Vi bekrefter at dette genet kan bidra til risiko for svangerskapsforgiftning. Flere av forandringen som vi finner i genuttrykks studien bekrefter også den tette forbindelsen mellom oksygenering-reoksygenerings skader og svangerskapsforgiftning.

Oppsummert har vi i løpet av de årene dette prosjektet har pågått opplevd en revolusjon i hvordan vi ser på genetisk variasjon som grunnlag for sykdomsutvikling. Vi har også opplevd en økende forståelse for de biologiske mekanismene som ligger bak utvikling av svangerskapsforgiftning. De funnene som presenteres her bidrar til noe av denne økte forståelsen og åpner for flere nye spørsmål. Videre forskning på dette feltet er nødvendig.