Molecular mechanisms of the proliferative response to the hormone gastrin

Abstract

 

Molekylære mekanismer til den proliferative responsen til hormonet gastrin

Menneskekroppen består av mange ulike celletyper som alle inneholder det samme arvemateriealet (DNA) som koder for mellom 20.000 og 30.000 forskjellige gener. Det som gjør at for eksempel en hudcelle er helt forskjellig fra en nervecelle er at det er ulike gener som er oppregulert (skrudd på) i de forskjellige celletypene. Denne mekanismen kalles genregulering, og det finnes mange ulike nivå av genregulering. Blant annet finnes det egne proteiner som har som oppgave å skru gener av og på og disse proteinene kalles transkripsjonsfaktorer. Disse transkripsjonsfaktorenes aktivitet blir blant annet påvirket av at cellene i ulike deler av kroppen kommuniserer med hverandre. Denne kommunikasjonen er helt avgjørende for at organismen skal fungere optimalt, og den skjer enten ved direkte eller ved indirekte kontakt. I blodet sirkulerer det signalstoffer, hormoner, som står for en del av den indirekte kommunikasjonen mellom cellene. Et eksempel på et slikt hormon er magehormonet gastrin som utgjør et viktig signal for å stimulere til utskillelse av magesyre. Magesyra er svært viktig både for fordøyelse av mat, men også for å bekjempe bakterier som vi får i oss via maten. Gastrin er også sentral i forbindelse med signalisering mellom cellene i flere deler av fordøyelsen med tanke på å opprettholde mage- og tarmslimhinnenes egenskaper og funksjoner. Imidlertid er det vist at forhøyet nivå av gastrin i blodet kan forårsake uønskede effekter som for eksempel kreft, og dette er spesielt i kombinasjon med for eksempel magesår. Derfor har vi studert hvilke gener som blir aktivert av gastrin. Vi har gjennomført en storskala gentranskripsjonsanalyse av celler som er stimulert med gastrin og identifisert hundrevis av gener som tidligere ikke er vist å bli regulert av gastrin. Hovedfunnet fra denne studien var at gastrin regulerer gentranskripsjon på en måte som er svært likt mønsteret man kan observere som respons på andre hormoner som regulerer vekst. Nivået av slike vekstfaktorer er ofte i ubalanse i kreft, og man kan derfor sammenligne med gastrin som er en vekstfaktor under gitte betingelser. I dette arbeidet er det sett nærmere på fire av de genene som blir skrudd på av gastrin; ICER, MP1, Brd2 og SIK1. Kreft oppstår når celler deler seg (proliferer) ukontrollert for deretter å spre seg (migrere). Målet med dette arbeidet var å finne ut hvilken rolle disse fire genene spiller i regulering av celleproliferasjon og migrasjon. Det vi fant var at transkripsjonsrepressoren ICER nedregulerer gener som en kjent for å fremme celleproliferasjon; Cyclin D1 og c-fos via såkalte CRE (cAMP regulatory element) i promotoren (av/på bryteren) til disse genene. ICER er dermed en del av det apparatet som bremser cellenes proliferasjon og kan derfor virke som en tumor suppressor. Videre fant vi at gastrin kan hemme og fremme celleproliferasjon i humane epiteliale celler fra magesekk, avhengig av cellenes tilstand. Proteinene MP1, Brd2 og SIK1 ble alle vist å fremme migrasjon av disse cellene. Videre har vi også vist at MP1 og SIK1 i tillegg er med på å fremme gastrin-indusert proliferasjon. Disse funnene underbygger at både MP1, Brd2 og SIK1 er proteiner som muligens deltar i gastrin-indusert kreftutvikling. Alt i alt har vi karakterisert molekylære mekanismer i forbindelse med gastrin-responser knyttet til sentrale kreftrelaterte problemstillinger.