Novel cytokines in growth control and bone disease of multiple myeloma

Abstract

Myelomatose (benmargskreft) er en blodsyk dom som rammer ca 200 nordmenn årlig. Sykdommen kan ikke kureres og karakteriseres av symptomer som benmargssvikt og infeksjonstendenns, men kanskje først og fremst av sykelig nedbrytning av skjelettet. Pasientene rammes i høy utstrekning av benbrudd, hvirvelsammenfall og skjelettsmerter. Mekanismene for bennedbrytning og vekstkontroll står sentralt i avhandlingsarbeidet som består av fem artikler om cytokiners rolle i myelomatose. Cytokiner er signalsubstanser som benyttes i celle-celle-kommunikasjon. Det er sannsynligvis ubalanse av cytokiner som forårsaker den sykelige nedbrytningen av bensubstansen.

Det første delarbeidet omhandler funnet av hepatocyttvekstfaktor (HGF) som er uttrykt hos nesten alle pasienter med myelomatose Dette påvises med forskjellige teknikker og det benyttes bl a en separasjonsmetode for myelomceller basert på Ugelstadkuler som ble utviklet ved IKM i 1993. Videre påvises forhøyede nivåer av HGF i serum fra pasienter. Et interessant funn er at HGF reseptor også er uttrykt i pasientprøver, hvilket kan tale for at myelomceller kan ha en selvstimulerende (autokrin) funksjon.

I det andre delarbeidet vises en dyremodell for myelomatose i immundefekte mus. Et hovedpoeng er at det lar seg gjøre å få vekst av myelomceller i musebenmarg med påvisbare tegn til patologisk bennedbrytning på røntgen og ved histologisk undersøkelse. Musene har forhøyede nivåer av HGF i serum. Benlesjonene ble karakterisert ved hjelp av histomorfometri. Denne undersøkelse viste 99% reduksjon av de bendannende cellene (osteoblaster) og 33% reduksjon av bennedbrytende celler (osteklaster).

I tredje delarbeidet viser man at HGF induserer interleukin (IL)-11-produksjon i osteoblaster. IL-11 er en kjent påskynder av benresorpsjon og osteoklastaktivator. Et interessant fenomen er at HGF ser ut til å være bundet til heparansulfat på cellemembranen og at slikt membranbundet HGF virker bedre enn løselig HGF. Effekten av HGF potensieres av cytokinene TGF-beta og IL-1. En styrke ved arbeidet er at såvel ferskisolerte pasientceller som cellelinjer viser identiske mønstre. Arbeidet angir en mulig måte som HGF kan befremme bennedbrytning.

I fjerde delarbeid vises at cytokinet IL-15 forhindrer programmert celledød (apoptose) i myelomcellelinjen OH-2. Det var fra før kjent at myelomceller relativt hyppig lar seg stimulere av cytokinet IL-6, som fortsatt er den mest anerkjente myelomvekstfaktoren. IL-15 var tilnærmet like potent antiapoptotisk som IL-6, og befremmet også kortvarig proliferasjon. IL-15s effekt kunne potensieres av TNF-alfa

I femte delarbeid påvises at cytokinet benmorfogent protein (BMP)-4 hemmer vekst av myelomceller. BMP-4 befremmer bendannelse. Effekten av BMP-4 kom fram i IL-6-stimulerte cellelinjer og pasientprøver. Effekten skyldtes såvel induksjon av apoptose som stopp i cellesyklus G1-fase. Dette er et mulig viktig funn siden man kan tenke seg at pasienter med myelomatose kunne behandles med BMP-4 eller lignende substanser. På slik måte ville såvel skjelettnedbrytningen som myelomcellevekst kunne påvirkes gunstig.

Arbeidet bidrar til forståelse av molekylære mekanismer for bendestruksjon og myelomcellevekst og ble veiledet av profesor dr. med. Anders Waage. Henrik Hjorth-Hansen har vært stipendiat i Den norske kreftforening, og undersøkelsen ble dessuten støttet av Kreftfondet ved RiT og Blix’ legat.