Synthetic strategies towards 4,6-disubstituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as potential CSF-1R inhibitors

Abstract

Målet med denne masteroppgaven var å syntetisere nye 4,6-disubstituerte pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner som hemmere for CSF-1R (”colony stimulating factor 1 receptor”) tyrosinkinase. En ny strategi for syntese av disse er også undersøkt. Overaktivitet av CSF-1R har vært knyttet til flere patologiske sykdommer som betennelsessykdommer, beinsykdommer og kreft. Hemming av CSF-1R har derfor blitt et viktig angrepspunkt for behandling av disse. Forskningsgruppa har utviklet hemmere av pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner med høyt potensial. Disse forbindelsene har inneholdt aromatiske substituenter i posisjon 4 og 6. Videre skal en ny gruppe strukturer med ikke-aromatiske substituenter undersøkes.

Synteserutene til målmolekylene HHMT-070, HHMT-170 og HHMT-178, er presentert i Skjema 2.

[Skjema 2]

Det første steget var beskyttelse av 4-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin med 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl (SEM) i posisjon 7, for syntese av forbindelse 1. Jodering av forbindelse 1 i posisjon 6 via orto-litiering ga forbindelse 5. En ny syntesestrategi involverte orto-litiering og reaksjon med sykliske ketoner, hvilket ga forbindelsene 6 og 7. Termisk aminering av forbindelse 5, 6 og 7, resulterte henholdsvis i forbindelse 9, 10 og 13. Videre, ble forbindelse 14 dannet i en Suzuki kryss-koblingsreaksjon med forbindelse 9. Til slutt ble målmolekylene HHMT-178, HHMT-070 og HHMT-170 dannet ved avbeskyttelse.

HHMT-070 har tidligere blitt syntetisert via rute I. Ved sammenligning av strategiene for syntese av forbindelse HHMT-070, så det ut til at den nye ruta (II) vil resultere i høyere utbytte enn rute I dersom endringer tas i betraktning. Videre viste HHMT-170 lovende resultater ved inhibering av CSF-1R.

The aim of this master’s thesis was to synthesize new 4,6-disubstituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of colony stimulating factor 1 receptor (CSF-1R) tyrosine kinase. A new synthetic strategy was examined as well. Overstimulating CSF-1R has been associated with several pathological conditions such as inflammatory diseases, bone diseases and cancers. Thus, inhibition of CSF-1R has become an important target in attempt to treat these conditions. The research group has developed highly potent inhibitors of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines with carbonaromatic substituents in position 4 and 6. A new group of structures with non-aromatic substituents are to be explored, hence the target molecules in this project.

The synthetic routes towards the target molecules HHMT-070, HHMT-170, and HHMT-178, are presented in Scheme 1. The yields of these routes varied from poor to excellent.

[Scheme 1]

The first step towards the target molecules was protection of 4-chloro-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidine with a 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM) group in position 7, resulting in compound 1. Iodination of compound 1 in position 6 through ortho-lithiation gave compound 5. The new synthetic strategy involved ortho-lithiation and nucleophilic attack on cyclic ketones, which resulted in compound 6 and 7. Thermal amination of compound 5, 6, and 7, yielded compound 9, 10, and 13, respectively. The iodinated compound 9 proceeded to a Suzuki cross-coupling reaction, which gave compound 14. Finally, removal of the SEM protection group resulted in compound HHMT-178, HHMT-070, and HHMT-170.

HHMT-070 has previously been synthesized following route I. Comparing the two routes for synthesizing compound HHMT-070, the new route (II) should result in a higher yield than route I if alterations are considered. Furthermore, enzymatic screening of HHMT-170 showed promising results for inhibition of CSF-1R.