Oppfølging av farmakologisk behandling av pasienter med Dravet syndrom - fokus på bruk av antiepileptika og farmakokinetisk variasjon

Abstract

Bakgrunn: Dravet syndrom (DS) er en epileptisk encefalopati, karakterisert ved en svært alvorlig og terapirefraktær anfallssituasjon. Syndromet kjennetegnes ved en mutasjon i SCN1A, genet for spenningsstyrte natriumkanaler, og bruk av natriumkanalblokkere frarådes. God oppfølging og behandling er avgjørende, og bruk av antiepileptika er den viktigste behandlingsfor¬men. Hensikten var å studere legemiddelbruk hos pasientgruppen med DS, med fokus på medisinering med antipileptika, bruk av terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM) og farmakokinetisk variasjon av antiepileptika som ble brukt. Målet er å bidra til mer systematisk kunnskap om- og identifisere utfordringer ved behandling av pasientgruppen.

Metode: Pasientene ble inkludert via søk i to medisinske registre; MedInsight og SOLAN. De inkluderte pasientene hadde målt serumkonsentrasjoner av antiepileptika ved Spesialsykehuset for epilepsi (SSE), og retrospektive kvantitative data fra TDM-databasen ved SSE ble innsamlet for tidsperioden 2008-18. Kliniske tilleggsopplysninger ble innhentet fra pasientenes journaler. Studien var godkjent av regional forskningsetisk komité (REK) og personvernombudet.

Resultater: Totalt 53 pasienter, 30/23 menn/kvinner, i alderen 2-50 år med DS ble inkludert. Anfallsfrekvensen var høy, og kun 2 pasienter var anfallsfrie. Valproat, klobazam og stiripentol var de mest brukte antiepileptika, i bruk hos henholdsvis 62 %, 49 % og 47 %. Mer enn en tredjedel (38 %) hadde forsøkt natriumkanalblokkere i løpet av studieperioden, men bruken var betydelig redusert i løpet av det siste ti-året. Polyterapi var utbredt (81 % og 2-5 antiepileptika). Farmakokinetisk variasjon var utstrakt for de tre mest målte antiepileptika, med henholdsvis 36, 16 og 126 ganger variasjon i C/D-ratioer for valproat, levetiracetam og klobazam, og svak lineær sammenheng (p<0,05) mellom dose og serumkonsentrasjon. Likevel var hovedandelen (71 %) av serumkonsentrasjonsmålingene innenfor referanseområde.

Konklusjon: Bruk av antiepileptika hos pasientgruppen var i tråd med norske og internasjonale retningslinjer. Anbefalingen om å unngå bruk av natriumkanalblokkere blir etterfulgt. Flere utfordringer ble identifisert: Høy anfallsfrekvens, som gjør det vanskelig å evaluere effekten av behandling, bruk av antiepileptika i polyterapi som gir interaksjoner og utstrakt inter- og intraindividuell variasjon, samt mange barn i utvikling som fører til høy grad av variabilitet. Studien beviste at TDM er et viktig verktøy i møte med disse utfordringene, burde brukes i langtidsoppfølging og kan være nødvendig for optimalisering av behandlingen.

Background: Dravet syndrome (DS) is an epileptic encephalopathy, characterized by a serious and therapy-resistant seizure situation. The syndrome is caused by mutations in the SCN1A-gene, which gene codes for neuronal voltage-gated sodium channels. For this reason the use of sodium channel blockers should be avoided. The purpose of this study was to investigate medication used in a study group with DS, focusing in particular upon the use of antiepileptic drugs and the use of therapeutic drug monitoring (TDM). Furthermore, to look into the pharmacokinetic variation of antiepileptics used and thereby contribute to a better all-over knowledge about how to treat these patients and also identify challenges regarding the treatment.

Methods: Patients were included by doing search in to medical registers, MedInsight and SOLAN. Those included had gotten their serum concentration of antiepileptics measured at Spesialsykehuset for epilepsi (SSE) and retrospective data from the TDM database at SSE in the period 2008-18 were collected. Additional information was collected from the patients´ medical records. The study was approved by Regional forskningsetisk komité (REK) and Personvernombudet (Privacy Ombudsman)

Results: 53 patients with DS between 2-50 years old, were included, 30 males, 23 females. The seizure frequency was high, only 2 patients were completely free of seizures. Valproate, clobazam and stiripentol were the antiepileptics most commonly in use, used by 62%, 49% and 47% respectively. More than one third (38%) had tried sodium blocks during the time period covered by the study, but the use of those was considerably reduced during the last decade. Polytherapy was common, 81% used 2-5 antiepileptic drugs. Pharmacokinetic variation was widespread regarding the three antiepileptics most often measured, specifically 36, 16 and 126 times variation in C/D-ratios for valproate, levetiracetam and clobazam. It was a weak linear relationship between dose and serum concentration (<0.005). However, the major proportion of measured serum concentrations (71%) was within the reference area.

Conclusion: The use of antiepileptic drugs within the study group was in line with the Norwegian and international guidelines. The recommendations of avoiding the use of sodium channel blockers was followed. Several challenges were identified: A high seizure frequency makes it difficult to evaluate the efficacy of the treatment given. The use of antiepileptics in polytherapy which gives interactions and high degree of inter- and intrapatient variations. Finally, children who are growing and in development, gives a high degree of variability. The study showed that TDM is an important tool in managing these challenges and should be used in long term follow-up of patients with DS. TDM may also be necessary to optimize the treatment to as high degree as possible.