Show simple item record

dc.contributor.advisorSuissa, Michal Rachel
dc.contributor.advisorRønning, Per Ola
dc.contributor.authorAnthonypillai, Kavitha
dc.date.accessioned2019-09-06T14:02:31Z
dc.date.available2019-09-06T14:02:31Z
dc.date.issued2019
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11250/2613175
dc.description.abstractChinchona alkaloidet kinin, og til dels kinidin, har vært benyttet mot malaria i flere hundre år, og spiller fortsatt en viktig rolle i behandling mot alvorlige tilfeller av malaria, spesielt hos gravide og ammende. Både kinin, kinidin og syntetiske analoger dreper parasittene ved å hemme dannelsen av hem-polymer i malariaparasittens fordøyelses-vakuoler. Den eksakte virkningsmekanismen på molekylært nivå er ikke ennå fullstendig kartlagt. Det er i tillegg ikke helt oppklart hvorfor disse stoffene har ulike grader av antimalaria-effekter. Flere studier viser at kinidin er mer effektiv enn kinin, mens diastereomerene epikinin og epikinidin har tilnærmet ingen effekt mot malaria.[1-6] Konformasjonsanalyser, analyser av aggregat-tilstander ved hjelp av nukleær magnetisk resonans (NMR) og avanserte teoretiske beregninger er grunnleggende for å analysere legemiddel-target komplekser in vitro. For å kunne utføre dette kreves det 100% rene forbindelser, men studier viser at kinin og kinidin som markedsføres av ulike produsenter kan inneholde spor av urenheter, blant annet i form av deres dihydro- og / eller demetoksy-derivater.[7] Kvantitative og kvalitative analyser som ble utført i denne oppgaven ved hjelp av væskekromatografi koblet til UV-detektor (High pressure liquid chromatography-UV, HPLC-UV), NMR og væskekromatografi koblet til time of flight -massespektrometer (LC-TOF), viser at både kinin og kinidin inneholder spor av både dihydro-derivater og demetoksy-derivater i ulike mengder, avhengige av produsenten. De reneste stoffene for kinin var fra Merck og for kinidin fra Aldrich. Et forsøk på å isolere kinin og kinidin i rene former var ikke vellykket i den tidsrammen vi hadde for denne oppgave. Strukturelle likheter i molekylene gjør det krevende å få analyttene i ren form hver for seg. Grundige og fullstendige konformasjonsanalyser av både kinin og kinidin ble foretatt ved å ta hensyn til samtlige torsjonsvinkler i molekylene. Det ble i tillegg foretatt struktur-aktivitets-analyser (Structure Activity Relationship, SAR) av kinin, kinidin og deres epi-derivater i tillegg til SAR analyser til utvalgte syntetiske analoger. Det ble benyttet molekylfigurer, og Newman projeksjoner ble tegnet ved hjelp av ChemDraw for å illustrere de ulike konformasjonene til hver torsjonsvinkel i molekylene. SAR studier ble foretatt ved hjelp av både molekylmodeller, 3D figurer fra ChemDraw og enkle molekylær mekaniske (MM2) beregninger utført ved hjelp av ChemDraw. Konformasjonsanalysene som ble utført viser til at molekylene har en svært kompleks konformasjonsatferd. Kinin og kinidin har totalt 432 mulige konformerer som kan foreligge mono-, di- eller uladet form avhengig av miljøets pH. Konformasjoner som ikke danner intern-hydrogenbinding antas å fylle de topologiske kravene som skal til for å kunne danne god kompleks med hem-monomer eller hem-dimer. Kompleksiteten i strukturene til kinin og kinidin krever flere type avanserte analyser for å få en bedre forståelse av virkningsmekanismene som så kan benyttes til å fremstille legemidler som er mer effektive, mer motstandsdyktige mot resistensutvikling og med mindre bivirkninger. Basal forskning i dette fagfeltet er fremdeles høyt aktuelt for å kunne tilby en bedre behandling mot malaria som er en ledene infeksjonssykdom på verdensbasis. Kunnskap om virkningsmekanismen på konformasjonsnivå kan videre benyttes til drug discovery og utvikling av et større utvalg av effektive, tilpassede og rimelige antimalaria legemidler.
dc.description.abstract
dc.languagenob
dc.publisherNTNU
dc.titleKonformasjonsanalyse og semipreparativ separasjon av chinchona alkaloider
dc.typeMaster thesis


Files in this item

Thumbnail

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record