Palladium Catalyzed Cross-Coupling Reactions on 7-Azaindoles in the Synthesis of CSF1R Inhibitors

Abstract

Overuttrykk av colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) tyrosin kinase er blitt linket til flere sykdommer, blant annet kreft, benosteolyse og betennelseslidelser. En lovende behandlingsstrategi for disse sykdommene er hemming av Colony Stimulating Factor 1 Receptor (CSF1R) tyrosin kinase. Målet for denne masteroppgaven har vært å undersøke syntetiske strategier mot substituerte pyrrolopyridiner som mulige CSF1R hemmere.

De første reaksjonene var syntese av en byggestein som inneholdt en SEM-beskyttelsesgruppe og jod som utgående gruppe. Disse reaksjonene ble utført med gode utbytter. En selektivitetsstudie av Suzuki-Miyaura-krysskoblinger ble gjennomført, hvor ulike katalysatorer, ligander og reaksjonsbetingelser ble testet. Den mest kjemoselektive katalysatoren viste seg å være Pd(PPh3)4. Selektiv mono-krysskobling i C-2-posisjon ble utført, og ga et utbytte på 83%.

Flere Buchwald-Hartwig-amineringer ble deretter utført på det mono-krysskoblede produktet. Ulike reaksjonsbetingelser ble utforsket, men aminering av substratet som inneholdt en fri hydroksylgryppe forble mislykket. De beskyttede substratanalogene ga gode resultater i Buchwald amineringer, hvor de mest vellykkede reaksjonene gav utbytter på 89% og 92% av de aminerte produktene.

Avbeskytting av beskyttelsesgruppene var utfordrende. To metoder for fjerning av beskyttelsesgrupper ble utprøvd, og gav utbytter mellom 3-74% av målmolekylet.

The overexpression of colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) tyrosine kinase has been linked to numerous diseases, including cancers, bone osteolysis and inflammatory disorders. An emerging treatment strategy for these conditions is the inhibition of the Colony Stimulating Factor 1 Receptor (CSF1R) tyrosine kinase. The aim of this master thesis was to investigate the synthetic strategies towards substituted pyrrolopyridines, as possible CSF1R inhibitor structures.

The initial reactions included synthesis of a building block containing a SEM-protecting group and an iodide leaving group. These syntheses proceeded in overall good yields. A selectivity study of the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction was performed, employing various catalysts, ligands and reaction conditions. The most chemoselective catalyst was found to be Pd(PPh3)4. The selective mono-cross-coupling in C-2 position was conducted giving an isolated yield of 83%.

Several Buchwald-Hartwig aminations were then performed on the mono-cross-coupled product. Various conditions were investigated, yet the amination of a substrate containing a free hydroxyl group remained unsuccessful. The protected substrate analogues gave good results in Buchwald aminations, and the most rewarding reactions provided yields of 89% and 92% of the aminated products.

Removal of the protecting groups was challenging. Two methods of protecting group removal were attempted, providing yields between 3-74% of the target compound.