Image-Guided Radiotherapy for Prostate Cancer and Side Effects after Treatment

Abstract

Norsk sammendrag Prostatakreft er den vanligste kreftsykdommen blant norske menn med nesten 5000 nye tilfeller diagnostisert i 2016. Prognosen ved lokalisert sykdom er god og samlet 5-års overlevelse er nå godt over 90%. Kurativ strålebehandling med varighet på ca. 8 uker er en av de viktigste modalitetene i behandling av prostatakreft. Som regel tolereres strålebehandlingen godt, men pasienter kan få både akutte og sene bivirkninger. De vanligste akutte bivirkningene er hyppig og smertefull vannlatning, løs og hyppig avføring, luftplager og sårhet i hud. Sene bivirkninger kan være en videreføring av de akutte samt urinobstruksjon, impotens og blødning fra rektum (stråleproktitt). Sene bivirkninger kan komme måneder og år etter avsluttet strålebehandling. Tidligere studier har vist at akutte bivirkninger kan predikere sene bivirkninger etter strålebehandling for prostatakreft. Moderne stråleterapi gis med lineær akseleratorer. De fleste sentra inkluderer bruk av bildestyrt stråleterapi (image-guided radiotherapy, IGRT). IGRT kan defineres som hyppig eller daglig billedtaking av pasienten i behandlingsrommet med registrering av avvik i forhold til tumor (eller surrogater) og korrigering før behandling på bakgrunn av dette bildeopptaket. Dette gjør at plasseringen av pasienten i forhold til lineær akseleratoren blir mer nøyaktig og stråledosen kan gis mer presist i målvolumet. Den den vanligste modaliteten for bildeopptak er computer tomografi (CT). Moderne IGRT kan teoretisk gi flere muligheter til forbedret behandling og reduserte bivirkninger. Ved å redusere sikkerhetsmarginer rundt målvolumet blir dosen også redusert til normalvevet rundt. Dette kan gi mindre bivirkninger. Moderne IGRT muliggjør også hypofraksjonert behandling med større daglig dose. Dermed kan den totale behandlingstiden reduseres og det blir mulig å gi høyere doser i målvolumet. Kortere behandlingstid er en fordel for pasienten og gir mindre ressursbruk for helsevesenet. I klinisk hverdag anser mange moderne IGRT som standard ved bruk av nye teknikker innen stråleterapi som for eksempel Intensitet modulert strålebehandling (IMRT), Volumetrisk modulert bue behandling (VMAT), Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) og behandling med partikkelstråling (protoner og karbonioner). Det er ikke gjort store randomiserte studier som sammenligner bruk av moderne IGRT mot standard to-dimensjonal (2D) billedtaking i strålebehandling for pasienter med prostatakreft. Evidensnivået er derfor diskutabelt forkliniske utfall. I samarbeid med Kreftavdelinga ved Ålesund sykehus har Kreftklinikken ved St. Olavs hospital gjennomført en randomisert studie som inkluderte totalt 260 pasienter med prostatakreft som fikk kurativ strålebehandling (” RIC studien”). Vi har sammenlignet strålebehandling med daglig CT- basert bildeverifikasjon og reduserte sikkerhetsmarginer rundt målvolumet versus ukentlig 2D-basert bildeverifikasjon og standard sikkerhetsmarginer rundt målvolumet. Vi fant ingen signifikante forskjeller i akutte gastrointestinale eller genito-urinale bivirkninger mellom gruppene. Det ble heller ikke funnet forskjeller i generell livskvalitet (artikkel I). I artikkel II har vi analysert endringer i rektumvolumet gjennom strålebehandlingsperioden for 30 av pasientene i den eksperimentelle armen hvor det ble gjennomført daglig CT verifikasjon. Vi fant en signifikant reduksjon av rektumvolumet gjennom behandlingsforløpet. Den prosentvise bestrålingen av tarmen holdt seg imidlertid stabil og innenfor anbefalte dosenivå. Dette skyldes trolig daglig IGRT og mindre marginer til planleggingsvolumet (PTV) som sikrer god presisjon fra dag til dag uten å gi for store doser til rektum. I artikkel III har vi analysert seksualfunksjon 18 måneder etter oppstart strålebehandling i de to studie-armene. Vi fant ingen forskjeller mellom gruppene i opplevde ereksjonsproblemer til tross for at stråledosen til penil bulb var signifikant større i gruppen som fikk store marginer rundt målvolumet. Frekvensen av erektil dysfunksjon er generelt høy i denne andelen av populasjonen. Årsakene til dette er multifaktoriell; høy alder, komorbiditet, bruk av hormonbehandling og strålebehandling. Sannsynligvis vil ikke frekvensen av erektil dysfunksjon påvirkes i så stor grad av stråledosen i denne selekterte gruppen av prostatakreftpasienter. Arbeidet presentert i denne avhandlingen understreker at innføring av nye teknikker innenfor strålebehandling bør evalueres med tanke på klinisk nytteverdi for pasientene.

Summary in English Prostate cancer (PC) is the most common cancer among Norwegian men, with nearly 5,000 new cases in 2016. The prognosis of localized disease is good, and the 5-year overall survival rate is above 90%. Radical radiotherapy (RT) is one of the most important modalities in the treatment of PC and can last for approximately 8 weeks. RT is generally well tolerated; however some patients may experience both acute and late side effects. The most common acute side effects are increased urinary frequency, painful urination, loose stools, flatulence, and skin soreness. Late side effects can be a continuation of the acute side effects and can also include urinary obstruction, impotence, and rectal bleeding. Late side effects may occur months and years after RT. Previous studies have shown that acute side effects after RT might predict late side effects in PC patients. Modern external beam radiotherapy (EBRT) is delivered with linear accelerators and often involves image-guided radiotherapy (IGRT). IGRT can be defined as organ imaging in the treatment room with positional adjustments for geometrical deviations prior to RT. This measures the patient's position more accurately, so the radiation dose can be aimed more precisely at the target volume. The most common modality of IGRT is computed tomography (CT). In theory, modern IGRT can improve the treatment and reduce side effects. By reducing safety margins around the target volume, the dose to the normal tissue is also reduced and theoretically, so are the side effects. In hypofractionated treatment, the daily dose is larger, and the total treatment time is reduced. Shorter treatment time is an advantage for the patient and requires fewer resources from the healthcare system. In clinical practice, modern IGRT is consider as standard when using new techniques such as intensity-modulated radiation treatment (IMRT), volumetric-modulated arc therapy (VMAT), stereotactic body radiation therapy (SBRT), and particle therapy (protons and carbon ions). Large randomized studies comparing the use of modern IGRT to standard two-dimensional (2D) imaging in EBRT have not been conducted in this group of patients, and the evidence level for clinical outcomes is debatable. In collaboration with Kreftavdelinga at Ålesund Hospital, the Cancer Clinic at St. Olavs Hospital conducted a randomized study, the RIC study, that included 260 patients with PC suitable for radical EBRT. We compared daily cone beam computed tomography (CBCT) IGRT with reduced safety margins around the target volume against weekly 2D-based image verification with standard safety margins around the target volume. We found no significant differences in acute gastrointestinal (GI) or genito-urinary (GU) side effects between the groups. In addition, no differences occurred in health-related quality of life between groups (Paper I). Paper II reports our analysis of rectal volume variation (RVV) in 30 patients from the experimental arm who received daily IGRT and reduced safety margins. We found a significant reduction in rectal volume (RV) throughout the course of treatment. However, the percentage of irradiated RV remained stable and within the recommended dose level. The use of daily IGRT and reduced safety margins around the target volume ensured good precision without giving excessive doses to the rectum and may explain these findings. Paper III reports our analysis of sexual function 18 months after initiation of radiation therapy in the two study arms. We found no differences between the groups, despite the fact that the radiation dose to the penile bulb was significantly larger in the group being treated with large safety margins around the target volume. The rate of erectile dysfunction (ED) is generally high in this proportion of the population. The reasons for this are multifactorial: high age, comorbidity, hormone treatment, and radiation therapy. The frequency of ED is probably not affected to any great extent by the radiation dose in this group of PC patients. The results of this thesis underline the need for technical medical innovations to be thoroughly evaluated in controlled clinical trials with long-term follow-up.