| dc.description.abstract | SAMMENDRAG
Myelomatose (multipel myelom, benmargskreft) er en krefttype som skyldes ukontrollert vekst av plasmaceller i benmarg. Det er den nest vanligste hematologiske kreftformen og rammer ca. 300 personer i Norge hvert år. Man vet foreløpig ikke årsaken til hvorfor noen utvikler myelomatose. To uavhengige studier har vist at alle med myelomatose har hatt MGUS (Monoklonal Gammopati med Uklar Signifikans) på forhånd. MGUS er en premalign plasmacelle-forstyrrelse uten symptomer, som oppstår hos ca. 3-4% av personer over 50 år. Av disse, vil ca. 1% transformere til myelomatose per år. Det finnes ingen helbredende behandling for myelomatose, men i de siste årene har behandlingen blitt forbedret og i snitt lever pasientene 5-7 år etter diagnosetidspunktet. Pasienter utvikler motstand mot behandling over tid, noe som kan resultere i sekundær plasmacelle leukemi (sPCL). I sPCL finnes maligne plasmaceller også i det perifere blodet. sPCL er den mest aggressive plasmacelle-forstyrrelsen, som forekommer i 2-4% av alle tilfeller av myelomatose og har en gjennomsnittlig overlevelse på 1,3 måneder.
I denne doktorgraden er det fokusert på proteomet til myelomceller. Et hovedfokus har vært å undersøke endringer i proteomer under sykdomsforløpet ved å analysere maligne plasmaceller isolert direkte fra pasienter. Jeg har brukt høyoppløselig massespektrometri for å identifisere deregulerte proteiner og signalveier forbundet med sykdomsutvikling. Målet har vært å identifisere biomarkører som kan brukes til diagnose, prognose, subklassifisering, samt nye behandlingsmetoder.
I artikkel I har vi gjort hel-proteom- og transkriptomprofilering av to myelomcellelinjer og identifisert nye mekanismer for utvikling av resistens mot melphalan, som fortsatt er det mest brukte cytostatikum for myelomatose behandling på verdensbasis. Bioinformatisk analyse av dataene viste markante endringer i cellenes redoks-prosesser med et metabolsk skift mot såkalt aerob glykolyse (Warburg-metabolisme). Videre har vi identifisert nye målproteiner, hvor cellene som er resistente mot melphalan, er karakterisert av økt sensitivitet mot små molekylære inhibitorer som allerede er godkjent for klinisk bruk i forbindelse med andre kreftsykdommer, samt metformin, som ofte brukes ved diabetes.
I artikkel II undersøkte vi proteomet hos maligne plasmaceller som ble isolert fra en enkelt pasient i både myelom- og sekundær plasmacelle leukemi-stadier av sykdommen for å finne faktorer assosiert med leukemisk transformasjon. Her fant vi at transformasjon var forbundet med endringer i cellemetabolismen samt prosesser forbundet med endret glykosylering av overflateproteiner
I artikkel III analyserte vi proteomet i plasmaceller fra MGUS- og myelomatosepasienter. Vi oppnådde en kvantitativ dybde på mer enn 6000 proteiner, som etter vår kunnskap er det største myelomatose proteomet tilgjengelig. Nesten 900 av disse hadde ulikt uttrykk i MGUS og myelomatose, og progresjon fra MGUS til MM var assosiert med oppregulert EIF2-signalering og protein biosyntese-maskineri, samt nedregulert integrin-signalering. I denne studien presenterer vi en rekke kandidat-proteiner og signalveier som kan utgjøre potensielle biomarkører innen myelomatose. | nb_NO |
