A translational medicine approach to hypertensive nephropathy: Prevalence, diagnosis, and pathophysiology

Abstract

NORSK SAMMENDRAG Translasjonsmedisinske studier av hypertensiv nefropati: Prevalens, diagnose og patofysiologi Kronisk nyresjukdom defineres som nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) <60 mL/min/1,73m2), og/eller avvik i urinfunn (proteinuri, hematuri) eller bildediagnostikk av nyrene, som varer i mer enn 3 måneder. Kronisk nyresjukdom finnes hos rundt én av ti voksne i industrialiserte land. Tilstanden utgjør en byrde på samfunn og helsevesen, spesielt på grunn av den økte risikoen for hjerte-/karsjukdom og slag som følger med kronisk nyresjukdom. Tidlig diagnose og behandling, med vekt på blant annet blodtrykk, proteinlekkasje i urin og kolesterol, bremser forverringa av nyrefunksjonen. Dagens diagnoseverktøy med blod- og urinprøver gir utslag først når nyrefunksjonen er moderat redusert, og nyresjukdommen er etablert. Vi trenger bedre diagnoseredskaper for å finne de som har tidlig nyresjukdom, og skille ut de som gradvis forverres til endestadium nyresvikt. Vi trenger også mer kunnskap om hvilke sjukdomsmekanismer som er viktigst i utviklinga av nyresvikt, for å kunne finne nye behandlinger. Den vanligste årsaken til endestadium nyresvikt i Norge er nyresjukdom på grunn av høgt blodtrykk, såkalt hypertensiv nefropati. Etter sukkersyke er det den vanligste årsaken til endestadium nyresvikt i industrialiserte land. Sjøl om tilstanden er godt kjent, er det paradoksalt nok debatt rundt både definisjonen, utbredelsen, årsakene og de grunnleggende sjukdomsmekanismene bak sjukdommen. Hypertensiv nefropati har ofte vært antatt årsak til kronisk nyresjukdom hos individer med langvarig høgt blodtrykk, kun sparsomme urinfunn (lite blod eller protein i urinen), og som ikke har tegn til andre sjukdommer som kan gi nyreskade (for eksempel sukkersyke, cystenyrer eller kronisk nyrebetennelse/glomerulonefritt). Hos disse har man tidligere ofte antatt diagnosen hypertensiv nefropati uten å ta vevsprøve fra nyrene (nyrebiopsi) for bekreftelse. Det har vært omdiskutert hvor presise disse kliniske kriteriene er. Dette har vært undersøkt hos afrikansk-amerikanere og i enkelte andre etniske grupper, men ikke så godt hos hvite europeere. I artikkel 2 gjennomgikk vi 4920 nyrebiopserte pasienter fra Norsk nyreregister, hvorav 918 hadde biopsi-bekreftet hypertensiv nefropati. Blant de 918 hadde mange urinfunn, hvorav 34 % hadde blod i urinen og 57 % hadde protein i urinen. Vi fant at de tradisjonelle kliniske diagnosekriteriene var relativt upresise (sensitivitet 0,12, spesifisitet 0,96), og at mens fravær av disse kriteriene utelukket diagnosen relativt presist (negativ prediktiv verdi 0,83), klarte ikke disse kriteriene, de gangene de var tilstede, å forutsi diagnosen presist (positiv prediktiv verdi 0,41). Kriteriene som var sterkest assosiert med biopsi-bekreftet hypertensive nefropati var høg alder, høgt diastolisk blodtrykk, lav proteinuri, fravær av blod i urin, hankjønn og fravær av sukkersyke. Vi fant at de kliniske kriteriene var mest presise hvis man brukte alder >50 år, proteinuri <1 gram/døgn, diastolisk blodtrykk >90 mmHg, og ingen blod i urinen. I artikkel 1 beskreiv vi forekomsten av kronisk nyresjukdom i Norge på to tidspunkter med ti års mellomrom ved hjelp av tall fra tverrsnittsundersøkelsene HUNT2 i 1995-97 og HUNT3 i 2006-08. Hovedfunnet var at forekomsten av kronisk nyresjukdom holdt seg stabil på rundt 11 %. I denne perioden fant det sted en klar reduksjon av høgt blodtrykk, noe reduksjon av kolesterol og økt fysisk aktivitet, samt moderate økninger i både sukkersyke og overvekt. Vi tror at blodtrykksreduksjonen har bidratt til at nyresjukdom-tallene har holdt seg stabile, på tross av økt sukkersyke og overvekt. I artikkel 3 undersøkte vi proteiner og peptider i urinen hos pasienter med langtkommen nyresjukdom av forskjellige typer, og fant at et sett av 273 forskjellige urin-proteiner og peptider skiller mellom nyresjuke og –friske. Urin-proteinene som var mest forskjellige, peker i retning mot forstyrrelser i bindevev- og arrvevsproduksjonen hos de nyresjuke. I artikkel 4 viste kombinerte gen- og urin-analyser at individer med hypertensiv nefropati har endringer innen flere områder av metabolismen eller stoffomsetninga, med spesielt redusert utskillelse i urin av flere typer aminosyrer sammenliknet med friske. Disse forskjellene peker mot forstyrrelser av blodtrykksregulering, åreforkalkning, arrdannelse/fibrose og oksidativt stress, som er kjente mekanismer i dannelsen av hypertensiv nefropati og nyresjukdom generelt.