| dc.description.abstract | PCNA som et plattform-protein i cytosol
Kroppen vår består av millioner av celler som alle stammer fra en enkelt celle. For hver celledeling må arvestoffet, DNA-et, kopieres feilfritt i et samarbeid mellom mange ulike proteiner i en prosess som kalles DNA-replikasjon. Feil som introduseres i DNA-et under replikasjon eller etter andre skader må repareres, ellers kan det oppstå mutasjoner som kan føre til kreft. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) er et protein som koordinerer replikasjon og reparasjon. I den senere tiden har det kommet frem informasjon som tyder på at PCNA kan ha viktige funksjoner også utenom disse prosessene. I denne avhandlingen har jeg undersøkt denne hittil ukjente rollen for PCNA.
Proteiner er bygd opp av aminosyrer, og rekkefølgen av disse aminosyrene er viktig for funksjonen til proteinet. To ulike korte aminosyresekvenser, eller peptider, kan binde PCNA som hånd i hanske, og det er dette som gjør at PCNA kan binde til forskjellige proteiner og koordinere ulike prosesser i cella. Det ene peptidet ble oppdaget av min gruppe, og kalles AlkB homologue 2 PCNA-interacting motif (APIM) etter det proteinet som det først ble identifisert i. Hvis man behandler celler med en syntetisk versjon av dette peptidet, kan det hindre proteiner i å binde til PCNA. Dette gjør at celler fra mange ulike typer kreft dør. Noe som er interessant, er at selv om APIM-peptidet dreper cellene, så hindrer det ikke friske celler i å dele seg. Dette betyr at selv om PCNA er viktig for DNA-replikasjon, så blir ikke denne prosessen hemmet av APIM-peptidet. Det må bety at binding til PCNA via APIM er viktig for andre prosesser i cella enn DNA-replikasjon.
I artikkel I fant vi at APIM-peptidet hindrer utskillelsen av betennelsestoffer fra en type hvite blodceller. Sannsynligvis skjer dette fordi APIM-peptidet forstyrrer proteiner som er viktig for å sette i gang betennelsesreaksjoner. Videre fant vi i artikkel II at APIM også finnes i proteiner fra gjær, noe som tyder på at proteinbinding til PCNA via APIM har vært viktig for ulike cellulære prosesser gjennom evolusjonen. I artikkel III presenterte vi en modifisert metode for å analysere mange signaliserings-proteiner i ett og samme forsøk. Denne og andre metoder ble brukt for å undersøke hvordan APIM-peptidet påvirket signaliseringen i myelomatoseceller (myelomatose er en type blodkreft) i artikkel IV. Myelomatoseceller er spesielt sensitive for behandling med APIM-peptid, men årsaken har ikke vært kjent. Vi fant at APIMpeptidet hemmet omdanningen av sukker til energi i disse cellene, men ikke i celler fra andre typer kreft. Proteiner som er viktig for disse prosessene var også påvirket av behandlingen, og det kan tyde på at cellene ikke klarer å gi beskjed om å ta opp mer glukose for å danne mer energi. Dette er sannsynligvis en av årsakene til at myelomatosecellene er mer sensitive mot APIM-peptidet enn mange andre typer kreft.
Resultatene fra denne avhandlingen viser at PCNA har en viktig funksjon innen signalisering. Hemming av disse prosessene ved å behandle med APIM-peptidet kan være nyttig i behandling av myelomatose og andre krefttyper. | nb_NO |
