Synthesis and application of new chiral N-heterocyclic carbenes

Abstract

N-Heterocyclic Carbenes (NHCs) are N,N’-disubstituted imidazolium or imidazolinium salts and are usually less air and moisture sensitive than comparable phosphine ligands. NHCs have found wide application as s-donating ligands for many metal catalyzed reactions. Compared to phosphine ligands, electronrich NHC ligands can lead to a substantial enhancement in catalytic activity. The favorable properties of NHCs have lead to a search for new N,N’-disubstituted imidazolium derivatives. The aim of this thesis was to synthesise and test, new chiral NHC ligands with the chiral center connected to an aryl moiety located on one or both of the imidazolium nitrogens. The synthesis of two new symmetrically and two unsymmetrically N,N’-disubstituted NHC ligands 1–4 is reported

Starting from L-proline as the chiral source, the aniline derivatives 10, 15 and 26, respectively, were synthesised. These aniline derivatives 10, 15 and 26 were used as the substrate for both the symmetrically and the unsymmetrically substituted chiral NHC ligands 1–4. aniline derivative 10 and 15 were transformed into the respective bisamines 13 and 17 via bisamide 12 and 16. Whereas the finalcyclisation of bisamine 17 provided the desired NHC compound 2 in 68% yield, the cyclisation of bisamine 13 failed to give NHC salt 1.

For the synthesis of the unsymmetrically substituted compound 3 and 4 (Scheme 1)an achiral aryl N-imidazolinium substituent was needed. The TBDMS-protectedaniline derivative 26 was found to be a suitable substrate for the synthesise of bisamide 27 which was subsequently reduced with lithium aluminum hydride to yield bisamine 22. During this amide reduction the TBDMS groups were cleaved as well. Subsequent O-methylation followed by ring closure providedthe desired NHC compound 4. The cyclisation of bisamine 22 with the free hydroxy-group to give NHC compound 3, caused problems as the hydroxygroup was converted into an orthoformate ester under the applied conditions.Thus, more investigation of the synthesis of 3 is needed.

When applied to the 1,4-addition reaction(Scheme 2), both NHCs 2 and 4afforded full conversion of the substrate 28 within one hour. The symmetrically substituted NHC 2 provided the S-3-ethyl-cyclohexenone 29 in 57% ee. The unsymmetrically substituted NHC 4 afforded 11% ee of the S-isomer 29. Bothof the two NHC ligands provided the S-isomer as the main one. Preliminary results from NHC 3 provided 8% ee of S-3-ethyl-cyclohexenone 29.

N-hetereosykliske karbener (NHCer) er N,N’-disubstituerte imidazolium- eller imidazoliniumsalter, og har generelt bedre stabilitet overfor luft og fuktighet enn sammenlignbare fosfiner. NHCer har funnet et bredt bruksområde soms-donerende ligander for metallkatalyserte reaksjoner. Sammenlignet med fosfinligander kan de elektronrike NHC-ligandene føre til økt katalytisk aktivitet som sammen med de fordelaktige egenskapene har ført til en søken etter nye N,N’-disubstituerte imidazoliumderivater. Målet med denne masteroppgaven har vært å syntetisere og teste nye kirale NHC-fobindelser. Hovedfokus har vært å lage imidazoliumderivater med det kirale senteret lokalisert i sidekjeden på en arylsubstituent, som igjen er lokalisert på ett eller begge imidasoliumnitrogenene.Syntese av to symmetrisk og to usymmetrisk N,N’-disubstituerte NHC-forbinderlser 1–4 er rapportert

Med L-prolin som utgangspunkt ble aniline-derivatene 10, 15 og 26 syntetisert.De tre anilinene ble brukt som substrat for videre syntese av både de symmetriske og usymmetriske N,N’-disubstituerte NHC-forbindelsene 1–4. Anilinene 10 og15 ble omformet til bisaminene 13 og 17, via de respektive bisamidene 12 og 16.Bisamideter 16 kunne sykliseres og danne NHC-salt 2. ædet var imidlertid ikkemulig å omforme 13 til 1.

En akiral N-substituent påkrevd for å syntetisere NHC-derivatene 3 og 3. Det ble funnet at det TBDMS beskyttede anilinet 26 var det beste alternativet for å danne bisamidet 27 som så kunne reduseres med litiumalumiumhydrid og danne bisaminet 22. Reduksjonen av amid gruppene førte også til avspalting av TBDMS-gruppen. En O-metylering var mulig, og dannet det metylerte bisaminet23 som under påfølgende sykliseringsprosedyre kunne danne NHC-salt 4. Sykliseringsreaksjon utført på bisamin med en fri hydroksygruppe 22 ga problemer.Hydroxygruppen ble omdannet til en ortoformatgruppe. Flere undersøkelser er nødvendig for å finne en god synteserute til NHC 3.

NHC 2 og 4 ble anvendt på en 1,4-addisjonen (Skjema 2), og ga begge fullomsetning i løpet av én times reaksjonstid.

Det symmetriske N,N’-substituerte NHCligandet 2 og det usymmetriske N,N’-substituerte NHC-ligandet 4 ga henholdsvis 57%ee og 11%ee av S-isomeren 29.De foreløpige resultatene fra test med NHC 3 viser at 8%ee av S-isomeren 29 ble indusert.