Forensic Toxicology in Central Norway: Autopsy rates and findings with emphasis on codeine

Abstract

Rettstoksikologi i Midt-Norge: Obduksjonsfrekvens og funn med hovedvekt på kodein Obduksjon kan gi informasjon om dødsårsaker, særlig ved uklare og mistenkelige dødsfall, og kan være et korrektiv til klinisk stilte diagnoser og dødsårsaker. Rettslige obduksjonsaker undersøkes rutinemessig for forekomst av alkoholer, medikamenter og andre substanser, funn som med stor sannsynlighet ikke blir erkjent uten gjennomføring av obduksjon. Frekvensen av obduksjon har falt i mange land de siste tiårene, til bekymring for rettsmedisinere verden over. Blant toksikologiske funn i obduksjonssaker er opioider (morfinliknende stoffer) en av de stoffklassene som hyppigst knyttes til forgiftningsdødsfall. Kodein har i en årrekke vært det mest forskrevne smertestillende legemidlet i denne stoffklassen i Norge. Kodein har liten farmakologisk effekt i seg selv, og må ved terapeutiske doser omdannes til morfin for å utøve vesentlige effekter. Denne omdanningen avhenger av leverenzymet cytokrom P450 2D6 (CYP2D6), som er gjenstand for betydelig genetisk variasjon. Betydningen av dette ved kodeinforgiftninger er fortsatt uavklart. Denne avhandlingen består av fire delstudier basert på kliniske opplysninger og toksikologiske analyser i rettslige obduksjonssaker fra Midt-Norge i perioden 2003-2012, som belyser ulike aspekter ved disse problemstillingene. Studie I kartlegger regional praksis vedrørende begjæring av rettslig obduksjon og generelle toksikologifunn i vårt nedslagsfelt, og viser at obduksjonsfrekvensen kan variere betydelig med dødsmåte, politidistrikt, kjønn og alder. Studien avdekket store regionale forskjeller i obduksjonsfrekvenser mellom Sør- og Nord-Trøndelag fylke på tross av nasjonal lovgivning vedrørende begjæring av rettslig obduksjon. Toksikologifunnene i denne studien indikerer at alkohol, rus- og legemidler utgjør en vesentlig faktor ved plutselig, uventet død, og at en grundig og omfattende toksikologisk analyse er påkrevd ved undersøkelse av slike dødsfall. Studien er en av svært få systematiske undersøkelser av frekvensen av rettslig obduksjon. Studie II presenterer blodkonsentrasjoner av kodein, morfin og morfinmetabolittene morfin-3-glukuronid (M3G) og morfin-6-glukuronid (M6G), samt genotyping av den metabolske kapasiteten av CYP2D6 i en serie av 34 kodein-relaterte dødsfall. Studien viste en stor spredning i de målte nivåene av morfin etter kodeininntak, og demonstrerte at nivået av morfin ikke kan forutsies fra kodeinkonsentrasjonen i slike obduksjonssaker, selv når CYP2D6-genotypen er kjent. Studien illustrerer like fullt viktigheten av å medbestemme nivåene av morfin og morfinmetabolitter i kodein-relaterte dødsfall. I studie III presenteres en nyutviklet, validert væskekromatografi massespektrometri (LC-MS)-metode for spesifikk mengdebestemmelse av kodein, kodeinmetabolittene kodein-6-glukuronid (K6G), norkodein og morfin, samt morfinmetabolittene M3G og M6G i postmortalt blod, øyevæske, muskel-, fett- og hjernevev. Metoden er anvendt i studie IV. Studie IV presenterer samtidige nivåer av kodein, K6G, norkodein, morfin, M3G og M6G i blod, øyevæske, muskel-, fett- og hjernevev, samt CYP2D6-genotype i en serie av 23 kodein-relaterte dødsfall. Denne studien viste også stor spredning i de målte nivåene av kodeinmetabolitter i forhold til kodeinkonsentrasjonen, tilsynelatende uavhengig av CYP2D6-genotype. Studien viste generelt lavere konsentrasjoner i de andre prøvematrisene enn i blod, og spesielt i fett- og hjernevev. Et interessant funn var at de antatt farmakologisk aktive analyttene morfin og M6G i et flertall av sakene var under analysemetodens påvisningsgrense i hjerne. Resultatene fra studie II, III og IV tilfører fagområdet et validert analytisk verktøy og ny innsikt i kodeins postmortale toksikologi, og er slik av relevans for rettstoksikologisk analyse- og sakkyndighetsarbeid.