Symptoms in patients receiving opioids for cancer pain: clinical and pharmacogenetic aspects

Abstract

Forekomsten av kreft er økende i industrialiserte deler av verden. Symptomer som smerte, fatigue, obstipasjon, kvalme, oppkast, depresjon og søvnvansker er hyppige og kan oppstå i ulike stadier av kreftsykdom. Det er store interindividuelle variasjoner i forekomst og intensitet av slike symptomer. De fleste pasienter med langtkommen kreft trenger smertelindring. Opioider er den anbefalte behandlingen ved moderate til sterke kreftsmerter. Blant pasienter som har god effekt av opioider er det stor variasjon i dosene som behøves for å oppnå smertelindring. Noen pasienter oppnår ikke adekvat smertelindring tross høye doser og noen opplever uholdbare bivirkninger som forhindrer ytterligere doseøkning. Obstipasjon, kvalme, oppkast, sedasjon og kløe er blant de vanligste av de uønskede symptomene som kan relateres til bruk av opioider.

Lite er kjent om hvilke faktorer som bidrar til de interindividuelle forskjellene i forekomst og intensitet av disse symptomene. Tidligere studier har funnet en sammenheng mellom visse genetiske varianter og grad av smerte og analgesi, og nylig har enkelte genetiske varianter blitt assosiert med andre symptomer blant kreftpasienter som behandles med opioider. Hvilke gener og varianter som eventuelt er involvert er ennå ikke klarlagt.

Som en forutsetning for å kunne studere om genetiske varianter bidrar til de interindividuelle variasjonene i forekomst av symptomer, har det også vært nødvendig å studere hvordan andre faktorer påvirker rapportert prevalens og intensitet av symptomer. I europeiske tverrsnittsstudier fant vi at forekomst og intensitet var assosiert med pasientrelaterte faktorer, sykdomsrelaterte faktorer, hvordan symptomene rapporteres og hva slags behandling som gis. Vi fant at helsepersonell gjennomgående underdrev både forekomst og alvorlighetsgrad av symptomer når deres rapportering ble sammenlignet med pasientenes. Slik undervurdering var assosiert med lav Karnofsky Performance Status, høy Mini Mental Status total skår, hospitalisering, nylig diagnostisering og nylig oppstart av opioidbehandling. Vi påviste at omtrent halvparten av pasientene ikke fikk medikamenter for å lindre symptomer. Underbehandling av kreftpasientens symptomer var relatert til helsepersonellets undervurdering av symptomenes intensitet, lav performance status og nylig oppstart av opioider.

Famakogenetikk handler om hvordan genetisk variasjon påvirker effekten av medikamenter. Denne doktorgraden undersøker om genetiske varianter bidrar til forskjellene i prevalens og intensitet av kvalme og oppkast hos kreftpasienter som behandles med opioider. Siden genetikk og symptomer under behandling med opioider er et relativt uutforsket felt var en første tilnærming å studere litteratur for å lete etter kandidatgener og kandidat-varianter innen disse. Vår systematiske gjennomgang ledet til en rekke interessante kandidater, hvorav en del har vist seg å ha betydning for analgetisk effekt av opioider. Basert på litteraturgjennomgang, kjennskap til variantenes antatte fysiologi og patofysiologi, samt tilgjengelig informasjon i databaser ble 104 enkeltnukleotidpolymorfismer (SNPs) i 16 gener valgt ut. Vi fant at genetiske polymorfismer i HTR3B, COMT og CHRM3 kan ha betydning for de interindividuelle forskjellene i forekomst og intensitet av kvalme og oppkast.

Det er sannsynlig at flere gener er assosiert med symptomene hos kreftpasienter som behandles med opioider. Videre ufordringer består i å undersøke om kunnskapen om hvilke faktorer som bidrar til de interindividuelle forskjellene vil kunne bidra til å individualisere behandling og unngå unødig lidelse.

The prevalence of cancer is increasing in the developed world. Symptoms like pain, fatigue, constipation, nausea, vomiting, depression and poor sleep are frequent and can arise at different stages of cancer. There are large inter-individual variations in occurrence and intensity of such symptoms. Most patients with advanced cancer need pain relief. Opioids are the mainstay of therapy for moderate to severe cancer pain. The doses needed to achieve pain relief vary widely among patients in whom opioids are efficient. Some patients do not attain adequate analgesia even on high doses and some experience excessive opioid side effects preventing further dose escalation. Constipation, nausea, vomiting, sedation and itching are among the most common opioid-related symptoms.

Little is known about factors contributing to the inter-individual variability in occurrence and intensity of these symptoms. Previous studies have found some correlations between certain genetic variants and pain and analgesia, and some genetic variants have recently been associated with symptoms in patients receiving opioids for cancer pain. Which genes and variants that might be involved is still not clarified.

To study whether genetic variations contribute to inter-individual variations in occurrence and intensity of symptoms, knowledge of how these variables are influenced by other factors is also necessary. In European cross-sectional studies, we found that prevalence and intensity of symptoms were associated with patient-related factors, disease-related factors, assessmentrelated factors and treatment-related factors. Generally, we found that health care providers underestimated both occurrence and intensity of symptoms compared to patient reports. Such underestimation was associated with low Karnofsky Performance Status, high Mini Mental Status total score, hospitalization, recently diagnosed cancer and recently initiated opioid treatment. We demonstrated that approximately half of the patients were not given medications for symptom relief. Undertreatment of symptoms in cancer patients was associated with underestimation of symptom intensity by health care providers, low performance status and recent initiation of opioid treatment.

Pharmacogenetics is the study of how genetic variations influence the effect of drugs. In this thesis we investigated whether genetic variations contributed to the differences in prevalence and intensity of nausea and vomiting in cancer patients receiving opioids. As the relationship between genetics and symptoms experienced during opioid treatment was almost unexplored, a first step was to review the literature and search for candidate genes and variants within these. Our systematic review led to a number of interesting candidates, of which several were known to influence the analgesic effect of opioids. Based on the literature review, knowledge of physiology and pathophysiology and available information in databases, 104 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 16 genes were chosen. We found that polymorphisms within HTR3B, COMT and CHRM3 may contribute to the inter-individual variations in occurrence and intensity of nausea and vomiting.

Other genes are probably also associated with symptoms in cancer patients receiving opioids. The challenges ahead are to investigate whether knowledge of the factors associated with the inter-individual differences may contribute to individualization of treatment and avoidance of unnecessary patient suffering.