Identification of new circulating biomarkers for risk prediction of lipid-rich coronary plaques and myocardial infarction

Abstract

English summary Cardiovascular disease (CVD) is a major health burden and the leading cause of death worldwide, and myocardial infarction (MI) accounts for most CVD-related deaths. Risk prediction models are important tools in the primary prevention of MI. Current models are based on traditional CVD risk factors and intend to predict the individual’s 10-year risk of MI. However, it fails to detect all incidences, as many who experience MI had no previously recognized symptoms or CVD risk factors. It is therefore of clinical interest to identify new risk markers that can improve the accuracy of today’s risk prediction models. Lipid accumulation play an important role in the development of coronary artery disease (CAD), and high lipid content within the coronary plaques increases the risk of MI. A non-invasive circulating biomarker in the blood that reflect lipid content in coronary plaques may add valuable and easily assessable information about the risk of future MI. microRNA (miRs) and lipoprotein subfractions are involved in many pathological processes related to CAD, and we therefore aimed to explore their potential as biomarkers and risk predictors of lipid content in coronary plaques and future MI. In the CENIT study, we investigated the association between lipid content in coronary plaques, assessed with advanced intracoronary imaging, and serum lipoprotein subfractions (Paper I) and plasma miRs (Paper II) in stable CAD patients. In Paper I, we found lipoprotein(a) and free cholesterol in the smallest HDL particles (HDL-4) to be most strongly associated with lipid content, but the evidence for an association was reduced after inclusion of traditional CVD risk factors. Their potential as risk predictors of lipid content still exceeded that of traditional lipid measurements. In Paper II, we found miR-133b to be associated with risk of lipid-rich coronary plaques, and this association was not attenuated by the inclusion of CVD risk factors. In Paper III, we investigated the association between the risk of a future coronary event (percutaneous coronary intervention and/or MI) and serum miRs and lipoprotein subfractions in participants from the Trøndelag Health Study. The participants were apparently healthy and had a predicted low 10-year risk of MI, calculated by the Norwegian risk prediction model NORRISK 2, at time of inclusion and blood sampling. We found that miR-424-5p and triglycerides within the medium sized LDL particles (LDL-4) were most strongly associated with a future coronary event. We further assessed the predictive performance of different sets of potential predictors, including the CVD risk factors that are used in the calculation of NORRISK 2. We found that the set of variables that best predicted a future coronary event included miR-424-5p, triglycerides within LDL-4, and Apo-A2 in HDL-4. We also demonstrated differences in the risk profile between men and women. Taken together, our findings support the assumption that circulating biomarkers may add to traditional risk factors in the evaluation of MI risk. Although our studies show moderate evidence, our findings provide valuable insights for future efforts toward more precise risk prediction. Larger studies should be performed to evaluate and assess the clinical relevance of our findings.

Norsk sammendrag Hjerte- og karsykdommer er den ledende dødsårsaken globalt, og de fleste dødsfall skyldes hjerteinfarkt. Risikoprediksjonsmodeller er viktige verktøy innen primærforebygging av hjerteinfarkt. Nåværende modeller beregner et individs 10-års risiko for hjerteinfarkt basert på tradisjonelle risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom. Dessverre har disse modellene begrenset presisjon og fanger dermed ikke opp alle tilfeller av hjerteinfarkt, ofte fordi disse individene ikke har noen av de tradisjonelle symptomene eller risikofaktorene. Det er derfor av klinisk interesse å identifisere nye risikomarkører som kan implementeres i risikoprediksjonsmodeller for å øke presisjonen. Lipidopphopning spiller en viktig rolle i utviklingen av koronararteriesykdom, og et høyt lipidinnhold i det koronare plakket øker risikoen for hjerteinfarkt. Biomarkører i blodet som ikke krever invasive prosedyrer og som kan reflektere lipidinnholdet i koronarplakk, kan gi verdifull informasjon om risikoen for et fremtidig hjerteinfarkt. Både mikroRNA og lipoproteinsubfraksjoner er involvert i mange patologiske prosesser tilknyttet aterosklerose, og vi ønsket derfor å utforske deres potensial som biomarkører og risikoprediktorer for lipidinnhold i koronarplakk og fremtidig hjerteinfarkt. I CENIT-studien undersøkte vi sammenhengen mellom lipidinnhold i koronarplakk, vurdert med avansert intrakoronar bildeteknikk, og serum lipoproteinsubfraksjoner (Artikkel I) og plasma mikroRNA (Artikkel II) i pasienter med stabil koronarsykdom. I Artikkel I fant vi at lipoprotein(a) og fritt kolesterol i de minste HDL-partiklene (HDL-4) var sterkest assosiert med lipidinnhold, men assosiasjonen ble redusert da vi inkluderte tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer i modellen. Deres potensial som risikoprediktorer for lipidinnhold i koronarkar oversteg imidlertid det for tradisjonelle lipidmålinger. I Artikkel II fant vi at miR-133b var assosiert med økt risiko for lipidrikt koronarplakk, og denne assosiasjonen ble ikke svekket etter inklusjon av kardiovaskulære risikofaktorer. I Artikkel III undersøkte vi sammenhengen mellom risikoen for en fremtidig koronar hendelse (perkutan koronar intervensjon og/eller hjerteinfarkt) og serum mikroRNA og lipoproteinsubfraksjoner blant deltakere fra Helseundersøkelsen i Trøndelag (HUNT). Inklusjonskriterier for deltakerne var at de var tilsynelatende friske og hadde en lav predikert 10-års risiko for hjerteinfarkt, beregnet med den norske risikoprediksjonsmodellen NORRISK 2. Vi fant at miR-424-5p og triglyserider i LDL-partikler av middels størrelse (LDL-4) var sterkest assosiert med en fremtidig koronar hendelse. Videre vurderte vi prediksjonsverdien til forskjellige kombinasjoner av mulige prediktorer, inkludert de kardiovaskulære risikofaktorene som brukes i beregningen av NORRISK 2. Vi fant at settet med variabler som best predikerte fremtidig koronar hendelse inkluderte miR-424-5p, triglyserider i LDL-4, og Apo-A2 i HDL-4. Vi så også forskjeller i risikoprofilen mellom menn og kvinner. Samlet sett, så støtter våre funn antagelsen om at sirkulerende biomarkører kan tilføre verdi til modeller som baserer seg på tradisjonelle risikofaktorer i vurderingen av risiko for hjerteinfarkt. Selv om våre funn kun ga moderate bevis, så gir de verdifull innsikt som kan bidra til en mer presis risikoprediksjon i fremtiden. For å validere våre funn og vurdere den kliniske relevansen av funnene bør det utføres større studier.