Automation of Drug Target Profiling for Logical Modelling

Abstract

Kreft er en heterogen sykdomsgruppe som utgjør en betydelig global helseutfordring. I dag legges det inn store ressurser for å oppnå kreftkontroll. Betydelig framgang innen kreftforskning har resultert i flere nye og lovende behandlingsmetoder for kreft, der i blant målrettede legemidler. Målrettede legemidler er utviklet til å selektivt påvirke molekyler som utgjør det molekylære beslutningsapparatet for cellevekst, progresjon og metastase av kreftsykdommen, i motsetning til tradisjonell cellegift som angriper cellenes vekstmaskineri.

På tross av intensjonen om selektivitet, er det ofte observert at målmolekyler som ikke var tilsiktet, kalt "off-targets", påvirkes av målrettede legemidler. In silico modellering er en nyttig metode for å predikere hvordan kreft, som et system, responderer på perturbasjoner. "Off-target-effekter" blir sjeldent tatt i betrakting i simulering av målrettede legemidler, og dette representerer en begrensning for å oppnå presise predikasjoner av systemets respons.

For å forstå innvirkningen av "off-target-effekter", ble det gjennomført in silico modellering med mål om å identifisere hvordan responsen på legemidlene endres. For å tilrettelegge for effektiv håndtering av slike "off-target-effekter" ble det utviklet en relasjonsdatabase, som lagrer informasjon om medisiner, deres målmolekyler og eksisterende kunnskap om interaksjonen mellom disse. Databaseinnholdet ble tilgjengeliggjort gjennom et verktøy laget for å gjennomføre skreddersydde spørringer for å tilrettelegge for automatisk generering av målprofiler for medisiner, som inkluderer "off-target-effekter". Den nye modulen ble anvendt for å finne målprofilene til 17 medisiner, og analysen av disse viste at en rekke inhiberte flere molekyler i tillegg til primær målmolekylene. Videre undersøkelser av inhibisjonsmekanismen antydet at lav selektivitet kan skyldes høy konservering av målregionen. Det ble og observert at medisiner med høy "off-target-aktivitet" ofte viste lav selektivitet mot en enkelt kinasegruppe. Målprofilene ble brukt i logisk modellering for å simulere effekten av medisinene. Predikering av cellevekst viste at "off-target-effekter" ofte forsterker responsen når de påvirkede molekylene tilhører ulike signalspor. Simuleringer utført på et mer robust nettverk indikerte at inhibering av mange tilfeldige målmolekyler hadde liten effekt, som antyder at topologien til målnoden bør tas i betraktning for å oppnå best mulig effekt. Gjennom simuleringer med DrugLogic pipelinen ble det illustrert at inkludering av "off-target-effekter" i perturbasjonsdataen fremmer programvarens evne til å predikere medisinsynergier. En forbedret predikasjonsytelse ble bekreftet fra økte verdier for areal under kurven (AUC) som ble kalkulert for plottede receiver operating characteristic (ROC) and precision-recall (PR) kurver. Nytten av forbedrete målprofiler ble videre demonstrert da verktøyet ble anvendt for å karakterisere målprofilen til det målrettede legemiddelet Imatinib, for å muliggjøre off-label bruk basert på hvordan mutasjonene, identifisert i en pasients svulst, sammenfalt med "off-target-profilen" til medisinen.

Resultatene i dette prosjektet understreker viktigheten av å inkludere "off-target-effekter" ved in silico simuleringer av respons på medisiner for å oppnå bedre predikasjonsytelse. Forbedret ytelse er lagt til rette for gjennom utvikling av en ny modul som utfører automatisk generering av målprofiler som inkluderer "off-target-effekter".

Cancer is a heterogeneous group of diseases that poses a major global health problem. Today, a great deal of resources are allocated to acquire cancer control. The significant progress in cancer research has, among various advancements, resulted in targeted therapies that represent a groundbreaking approach to cancer treatment. Targeted drugs are developed to selectively modify molecules that constitute the cell circuitry for deciding on cancer growth, progression, and metastasis, in contrast to traditional chemotherapeutics that indiscriminately target the growth machinery of cells.

Despite the aim of selectivity, it is frequently observed that additional target molecules, referred to as off-targets, are affected. In silico modelling is a valuable approach to predict how cancer as a system responds to perturbations. However, off-target effects are rarely considered in simulations of targeted therapies, which is a bottleneck to achieving accurate predictions of systems responses.

To understand the impact of off-target effects, in silico modelling was conducted to identify how the predicted drug effect was changed. A relational database was implemented to efficiently handle such off-targets, storing information on drugs, targets and the prior knowledge available on drug-target interactions. The database content was made accessible by a tool developed to carry out customised queries, facilitating automated drug target profiling accounting for off-target effects. The new module was applied to generate target profiles for 17 drugs. The interpretation of these presented that several drugs inhibited multiple molecules in addition to their primary targets. Further investigation of the mechanism of inhibition suggested that low selectivity resulted from highly conserved target regions. Additionally, it was observed that drugs with high off-target activity frequently showed low selectivity towards a kinase subfamily. The target profiles were applied in logical modelling to simulate drug effects. Prediction of cell viability implied that off-targets tend to enhance the drug responses when the modified entities were members of distinct signalling pathways. Simulations with a more robust network implied that modification of multiple random targets has a low impact, suggesting that the topology of a target node should be emphasised in drug selection to promote the effect. Through simulations with the DrugLogics pipeline, it was illustrated that accounting for off-target effects in the perturbation data improved the software's capability to predict drug synergies. Enhanced prediction performance was confirmed from raised values for the area under the curve (AUC) obtained from the plotted receiver operating characteristic (ROC) and precision-recall (PR) curves. The applicability of enhanced drug target profiling was again demonstrated by applying the tool to characterise the target profile of the Imatinib candidate target therapy. The characterisation enabled off-label use based on the overlap between mutations identified in the patient's tumour and the off-target profile of the drug.

The results of this project emphasise the importance of including off-target effects when carrying out in silico simulation of drug response for enhanced prediction performance. This improvement is enabled by the developed module that performs automated drug target profiling, accounting for off-target effects.