Effect of Calibration Data Subsetting on Boolean Model Calibration and Drug Synergy Predictions

Abstract

Kreft er et samlebegrep for en rekke sykdomstilstander som kjennetegnes av unormal og ukontrollert celledeling, og forårsakes av avvikende regulering av ulike cellulære signalveier knyttet til cellevekst og celledød. Med Boolske nettverksmodeller kan en gi både en strukturell og dynamisk fremstilling av kreftsystemet på molekylnivå, samt at de kan tilpasses slik, at de gjengir den molekylære profilen og behandlingsresponsen som er observert i en spesifikk kreftcellelinje eller kreftpasient.

Formålet med dette prosjektet var å identifisere en strategi som bedrer evnen en Boolsk nettverksmodell har til både å representere den molekylære profilen til en kreftcelle og gjengi kreftcellens respons til kombinasjoner av medikamenter med synergistisk effekt. Forskningsgruppen NTNU DrugLogics har utviklet en pipeline som inkluderer en programvaremodul for kalibrasjon av Boolske nettverksmodeller. Et kalibrasjonsdatasett gis som input, og beskriver en måltilstand som den kalibrerte versjonen av inputmodellen skal gjengi. Hypotesen, som dette prosjektet bygger på, antar at det kun er måltilstanden til et driversett med noder som er nødvendig å inkludere i kalibrasjonsdatasettet for å oppnå en kalibrert modell som gjenspeiler den fullstendige måltilstanden, da tilstanden til et driversett av noder er bestemmende for tilstanden til hele den Boolske nettverksmodellen.

Denne driver-orienterte kalibrasjonsstrategien ble i dette prosjektet anvendt på tre Boolske kreftmodeller, men synes ikke å garantere de kalibrerte modellenes evne til å gjenspeile den molekylære profilen til en cellelinje. Resultatene indikerer at visse topologiske begrensninger, forårsaket av ulikheter i topologisk fleksibilitet, forhindrer modellene i å oppnå en tilstand som er i overenstemmelse med måltilstanden.

Pipelinen inneholder også en programvaremodul for in silico prediksjon av synergistiske medikamentkombinasjoner. De kalibrerte modellene ble gitt som input til modulen for å undersøke hvordan den driver-orienterte kalibrasjonsstrategien påvirker modellenes evne til å riktig kunne gjengi hvilke kombinasjoner av kreftmedikamenter som har en synergistisk effekt og ikke. Strategien bedrer prediksjonsytelsen til én av de tre Boolske kreftmodellene. Økt prediksjonsytelse er ikke observert hos de resterende to modellene, og indikerer at modellenes nettverkstopologi ikke gjengir den synergistiske responsen til kombinasjonene av medikamenter som er observert i cellelinjene. Større topologiske endringer må gjøres i disse modellene, utover det som er mulig med den anvendte kalibrasjonsmetoden, hvis en skal bedre prediksjonsytelsen.

Cancer is a condition characterised by abnormal and uncontrolled proliferation of cells, caused by a complex disease system, involving the dysregulation of a variety cellular signalling pathways. A Boolean modelling framework is able to give both a structural and dynamical representation of a cancer system, and can be adapted to represent the specific molecular profile and treatment response observed in a cancer cell line or patient.

In this project, a strategy for improved computational calibration of Boolean cancer models and subsequent drug synergy predictions was investigated. Such a strategy could improve the construction of cell line specific -- or even personalised -- Boolean cancer models, as well as the identification of drug synergies for effective treatment of cancer.

The DrugLogics pipeline includes a software module for ensemble-wise calibration of Boolean models, through the modification of logical rule. One of the pipeline's main inputs is a calibration dataset specifying an experimentally observed target state which guides model calibration. It is hypothesised, that including the target state for a driver set of nodes should be sufficient to obtain a calibrated model ensemble reflecting the target state, as a driver set of nodes is thought to determine the stable state of a Boolean model.

This driver-based calibration strategy was applied for cell line specific calibration of one Boolean cancer model, representing the AGS cell line, and two Boolean cancer models representing Colorectal Cancer (CRC), with the goal of obtaining a set of calibrated models representing the baseline activity of a selection of cell lines. The strategy did not ensure calibrated model ensembles with stable states compliant with the target state, as some stable state heterogeneity was observed across all calibrated models. The ability to reach an overall baseline compliant state seems to be restricted by topological limitations in the input Boolean models, caused by canalising logical functions and differences in topological flexibility.

The DrugLogics pipeline further includes a software module for in silico combinatorial drug perturbation simulations. All calibrated model ensembles were further given as input to the synergy prediction module, in order to assess the ability to correctly predict a set of experimentally verified gold standard synergies. A driver-based calibration strategy did improve the predictive performance of the AGS model, but could not be generalised across the CRC models.