Intranasal analgesia for acute moderate to severe pain in children – a systematic review

Abstract

Bakgrunn: Akutt smerte er et vanlig problem blant barn, men de mottar ofte ikke god nok smertelindring. En enklere, nålefri metode for rask, effektiv smertelindring kan derfor være til nytte blant disse pasientene.

Mål: Å sammenlikne effekt, tillit og aksept mellom intranasal (IN) og intravenøs (IV) eller intramuskulær (IM) smertelindring blant barn med akutt moderat til alvorlig smerte; samt sammenlikne effekt, tillit og aksept mellom forskjellige legemidler gitt IN.

Søkemetoder: Vi søkte i følgende databaser: Cochrane Library, MEDLINE/PubMed, Embase, Web of Knowledge, Clinicaltrials.gov, Controlled-trials.com/mrcr, Clinicaltrialsregister.eu, Apps.who.int/trialsearch. Vi gikk også igjennom referanselister i inkluderte studier og relevante systematiske gjennomganger. Protokollen for denne systematiske oversikten ble publisert i april 2021 (PROSPERO-ID CRD42021238232). Gjennomgangen er sist oppdatert 12. mai 2022.

Seleksjonskriterier: To forfattere vurderte alle studier uavhengig av hverandre ved hjelp av Covidence-verktøyet. Inklusjonskriterier inkluderte: randomiserte kliniske studier; barn 0-16 år, med akutt moderat til alvorlig smerte (NRS 6 eller høyere); studier som sammenliknet IN smertelindring med IM eller IV smertelindring, eller med andre legemidler gitt IN. Studier som undersøkte prosedural sedasjon eller smertelindring ble ekskludert. Utfallsmålene ble hentet fra PedIMMPACT-anbefalingene fra 2008.

Datainnsamling og -analyse: To forfattere trakk ut nøkkelkarakteristika og data på utfallsmål fra de inkluderte studiene, og vurderte risikoen for systematisk skjevhet ved hjelp av ROB2.0-verktøyet. Vi gjennomførte metaanalyse med STATA der det var mulig. Evidensens tillit ble evaluert med GRADEpro-verktøyet.

Resultater: Vi inkluderte totalt 12 studer med 1163 barn, med alder 3 til 20 år, der majoriteten av barna var under 10 år gamle. Studiene inkluderte barn med vaso-okklusiv krise (1), migrene (1), skader (8), skade eller magesmerter (1), og postoperative smerter (1). IN fentanyl ble sammenliknet med IV fentanyl (n=32), IV morfin (n=67), IM morfin (n=47), IN ketamin (n=279), og placebo (n=49); IN ketorolac med IV ketorolac (n=59); IN diamorfin med IM morfin (n=462); og IN fentanyl (50mcg/ml) med IN fentanyl (300mcg/ml) (n=199). Risikoen for systematisk skjevhet varierte med studie og utfallsmål, hvor to studier hadde utfall med en høy risiko. Vi vurderte at de fleste utfallene for majoriteten av sammenlikninger var støttet av evidens vi hadde lav grad av tillit til. Enkelte utfall hadde vi imidlertid svært lav, moderat eller høy tillit til. Utfall for utvalgte sammenlikninger er presentert nedenfor:

Intranasal smertelindring sammenliknet med intramuskulær smertelindring - IN diamorfin eller IN fentanyl gir sannsynligvis likeverdig smertelindring som IM morfin etter 10, 20 og 30 minutter (moderat tillit). - IN smertelindring er sannsynligvis mer akseptabelt for barn, foreldre (moderat tillit) og helsepersonell (høy tillit) målt ved flere forskjellige metoder (akseptabilitet barn RR 1.60, 95%CI 1.43, 1.82; foreldre RR 1.34, 95%CI 1.29, 1.47, helsepersonell RR 3.05, 95%CI 2.49, 3.73). - Barn som mottar IN smertelindring har mindre risiko for å reagere med gråt, skrik eller annen negativ reaksjon til behandlingen enn de som mottar IM (RR 0.061, 95%CI 0.029, 0.13) (høy tillit). - Risikoen for bivirkninger, sedasjon og behov for ytterligere smertelindring kav være lik hos pasienter som mottar IN og IM s smertelindring (lav tillit). Intranasal smertelindring sammenliknet intravenøs smertelindring - Det er muligens liten eller ingen forskjell mellom smertelindring, bivirkninger, sedasjon, eller behov for ytterligere smertelindring nå vi sammenlikner IN med IV fentanyl, IN fentanyl med IV morfin, eller IN med IV ketorolac (lav tillit). - Det er kanskje ingen forskjell mellom barnas aksept for IN og IV ketorolac (lav tillit). Forskjellige intranasale legemidler sammenliknet med hverandre - IN ketamin gir likeverdig smertelindring som IN fentanyl ved 10-15, 30 og 60 minutter (høy tillit). - Det er en høyere risiko for sedasjon hos barn som får IN ketamin enn IN fentanyl (høy tillit), selv om graden av sedasjon er lett. - Andre bivirkninger er vanligere hos pasienter som mottar IN ketamin, men er oftest milde (høy tillit). - Behov for ytterligere smertestillende er sannsynligvis likt (moderat tillit). - Aksept for behandlingen er kanskje lik (lav tillit). - IN fentanyl kan gi bedre smertelindring enn placebo ved sigdcellekrise.

Forfatternes konklusjoner: Intranasal administrasjon av fentanyl eller diamorfin gir sannsynligvis likeverdig smertelindring som intramuskulær morfin hos barn med akutte, moderate til alvorlige smerter; og har sannsynligvis liknende bivirkninger. Helsepersonell foretrekker intranasal smertelindring, og barn og foreldre gjør sannsynligvis det samme. Intranasal smertelindring bør vurderes fremfor intramuskulær smertelindring. Intranasal administrasjon gir kanskje lik smertelindring som intravenøs, men kan kreve høyere doser og ta mer tid før de virker. Intranasal ketamin gir likeverdig smertelindring som intranasal fentanyl, men med høyere risiko for sedasjon og sannsynligvis andre bivirkninger. Hvorvidt sedasjon er ønskelig bør tas med i vurderingen av hvilket legemiddel man velger å bruke. Standard konsentrasjon fentanyl (50mcg/ml) kan gi tilsvarende smertelindring som høykonsentrert fentanyl (300mcg/ml). Intranasal fentanyl kan gi bedre smertelindring enn placebo ved sigdcellekrise.

Background: Acute pain is a common problem in children, but they often receive inadequate analgesia. A simpler, needle-less route for fast effective pain relief may therefore be helpful in children with acute pain.

Objectives: To compare the safety, efficacy, and acceptability of intranasal (IN) analgesia with intravenous (IV) and intramuscular (IM) analgesia for acute moderate to severe pain in children; and the safety, efficacy, and acceptability of different IN agents compared to each other.

Search methods: We searched the following databases: Cochrane Library, MEDLINE/PubMed, Embase, Web of Knowledge, Clinicaltrials.gov, Controlled-trials.com/mrcr, Clinicaltrialsregister.eu, Apps.who.int/trialsearch. We screened reference lists of included trials and the references of relevant systematic reviews. The review protocol was published April 2021 (PROSPERO-ID CRD42021238232). The review is up to date as of 12th of May 2022.

Selection criteria: Two authors independently assessed all studies, using the Covidence tool. Inclusion criteria included: Randomised clinical trials of children 0-16 years of age, with moderate to severe pain equivalent to NRS 6 or higher; studies comparing IN analgesia IV or IM analgesia, or to other IN agents. Studies of procedural sedation or analgesia were excluded. Outcomes were derived from the 2008 PedIMMPACT recommendations.

Data collection and analysis: Two authors extracted key characteristics and outcome data from included trials and assessed risk of bias with the ROB 2.0-tool. We conducted meta-analysis where possible. We evaluated the certainty of evidence was evaluated using the GRADEpro tool.

Main results We included 12 studies with 1163 children, aged 3 to 20, with the majority being below 10 years old. Studies were conducted in children with vaso-occlusive crises (VOC) (1), migraine headache (1), injuries (8), injury or abdominal pain (1) or in postoperative patients (1). IN fentanyl was compared to IV fentanyl (n=32), IV morphine (n=67), IM morphine (n=47), IN ketamine (n=279), placebo (n=49); IN ketorolac to IV (n=59); IN diamorphine to IM morphine (n=462); and IN fentanyl (50mcg/ml) to IN fentanyl (300mcg/ml) (n=199). Risk of bias across the studies and outcome varied, with two studies having outcomes with a high risk of bias. We assessed the certainty of evidence for most of the outcomes as low, with only single studies to support them, although we did assess some outcomes to be of very low, moderate or high certainty. Outcomes for selected comparisons are presented below.

Intranasal (IN) analgesia compared to intramuscular (IM) analgesia - IN diamorphine or IN fentanyl probably give children similar pain relief to IM morphine at 10, 20 and 30 minutes (moderate certainty). - IN analgesia is probably more acceptable to children, parents, and providers, measured by several different metrics (acceptability child RR 1.60, 95% CI 1.43, 1.82; parents RR 1.34, 95% CI 1.29, 1.47; providers RR 3.05, 95% CI 2.49, 3.73) (moderate or high certainty). - Children receiving IN analgesia are less likely be uncooperative or have a negative reaction (RR 0.061, 95% CI 0.029, 0.13) (high certainty). - Adverse events, sedation and requirement of rescue analgesia may be similar in patients receiving IN analgesia and IM analgesia (low certainty). Intranasal (IN) analgesia compared to intravenous (IV) analgesia - There may be little or no difference in pain relief, adverse events, sedation or requiring rescue medication when comparing IN vs. IV fentanyl, IN fentanyl vs. IV morphine or IN vs. IV ketorolac (low certainty). - There may be little or no difference in acceptability among patients receiving IN or IV ketorolac (low certainty). Different intranasal agents compared to each other - IN ketamine gives similar pain relief similar to IN fentanyl at 10-15, 30 and 60 minutes (high certainty). - There is a higher risk of sedation in patients receiving IN ketamine (high certainty), though the sedation is light. - Other adverse events are more common in patients receiving IN ketamine, though usually mild (high certainty). - Requirement of rescue analgesia is probably similar (moderate certainty). - Acceptability may be similar (low certainty). - IN fentanyl may give better pain relief than placebo for children with VOC.

Authors´ conclusions Intranasal administration of fentanyl probably gives pain relief equivalent to intramuscular morphine in children with acute moderate to severe pain, and probably has similar side effects. Providers prefer analgesia by the intranasal route, and children and parents probably do. Intranasal administration of analgesics should be considered instead of the intramuscular route. Intranasal analgesia may give pain relief equal to the intravenous route but may require higher doses and more time to work. Intranasal ketamine gives pain relief equivalent to intranasal fentanyl, but with a higher rate of light adverse events and sedation. Whether or not sedation is desired should inform the choice of agent. Standard concentration fentanyl (50mcg/ml) may give similar pain relief to high concentration (300mcg/ml). IN fentanyl may give better pain relief than placebo for vaso-occlusive crisis in children with sickle cell disease.