Logical Modeling of Basal Cell Carcinoma Keratinocytes for Drug Target Prediction

Abstract

Keratinocyttkarsinom, nemlig basalcellekreft og plateepitelkreft, er kreft som oppstår på huden hovedsakelig grunnet overdreven soleksponering. Disse hudkreftformene metastaserer sjeldent, men til tross for dette kan de være svært ødeleggende på begrensede vevsområder, noe som kan resultere i åpne sår. Som en konsekvens av dette, kan pasienter med keratinocyttkarsinom oppleve både fysiske og psykiske belastinger grunnet smerte og utseendemessige årsaker. Siden disse kreftformene er karakterisert som de mest vanlige, er det nødvendig med økt oppmerksomhet rettet mot basalcellekreft og plateepitelkreft og behovet for nye, målrettede medisiner er stort grunnet medisinimmunitet og de eventuelle kosmetiske konsekvensene som kirurgi medfører. Målet med dette prosjektet er å lage en logisk modell over keratinocyttkarsinom med utgangspunkt i en logisk modell over psoriatiske keratinocytter for å foreslå og analysere medisinske mål som kan indusere tilbaketrekning av kreften, i tillegg til å estimere virkningsmekanismen til medisiner på disse kreftformene. Med utgangspunkt i omics-analyser og litteratur, ble psoriasismodellen omdannet til en basalcellekreftmodell. Virkningsmåten til basalcellekreftmodellen ble validert med både observasjoner fra andre studier, i tillegg til nylig designede laboratorie-eksperimenter. Modellsimuleringer identifiserte aktivering av VDR, GSK3B eller SOCS3 som mulige enkeltmål for behandling av basalcellekreft, i tillegg til direkte inhibering av GLI eller indirekte GLI-inhibering via aktivering av PRKACA, SUFU eller CSNK1A1. De estimerte medisinske målene virker lovende basert på de biologiske funksjonene knyttet til disse målene, noe som kan indikere at modellen har evnen til å peke ut relevante medisinske mål. Til tross for dette, trengs det eksperimentelle og kliniske utprøvninger for å studere dette videre på cellelinjer/pasienter med basalcellekreft. Modellperturberinger sett i lys av eksperimentell data avslørte noen uoverensstemmelser, hovedsakelig knyttet til VDR signalisering. Dette indikerer at re-evaluering av enkelte mekanismer i basalcellekreftmodellen er nødvendig for å bedre representere denne hudkreften.

Keratinocyte carcinomas, namely basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma, are tumors that emerge on the skin mainly due to substantial exposure to the sun. These skin cancers seldom metastasize, but can be highly invasive on restricted areas leading to chronically open sores. As a consequence, patients with keratinocyte carcinomas may suffer both physically and psychologically due to pain and cosmetic reasons. As these tumors are the most occurring, attention towards them is necessary and the demand for new targeted therapeutics are increasing due to tumor immunity and cosmetic consequences of surgery. The aim of this project is to make a Boolean model of keratinocyte carcinomas, starting with a psoriatic keratinocyte model, in order to predict and analyze medical targets that can induce disease remission, as well as to look into drug actions. Rooted on omics data analyses and literature, the psoriatic keratinocyte model was converted into a basal cell carcinoma model in which its functioning was validated both by observations from other studies and from newly designed laboratory experiments. Model simulations identified gain of function in VDR, GSK3B or SOCS3 as possible single targets for basal cell carcinoma treatment, as well as direct inhibition of GLI or indirect GLI inhibition via gain of function in PRKACA, SUFU or CSNK1A1. The predicted drug targets seem promising based on their biological function, which can indicate that the model has the ability to pinpoint relevant targets. However, experimental and clinical trials are needed in order to further examine the targeting of these genes/proteins in basal cell carcinoma. Model perturbations compared to experimental data disclosed some disagreements, mainly associated with VDR signaling. This supports that reassessment of some mechanisms within the model is needed in order to more properly depict this skin cancer.