Is Thienopyrimidine a Suitable Scaffold for HER2 Tyrosine Kinase Inhibitors?

Abstract

HER2-positiv brystkreft er en kreftform med økt uttrykk av HER2-reseptoren, som fører til ukontrollert cellevekst og celledeling. En behandlingsmetode for denne typen kreft er hemming av det intracellulære kinasedomenet til reseptoren. I dag finnes det tre godkjente tyrosinkinasehemmere som er godkjent for behandling av HER2 positiv brystkreft, men utvikling av resistens mot disse er et utbredt problem. Derfor fortsetter søket etter nye hemmere. Derivater av tienopyrimidiner har blitt foreslått som mulige hemmere av HER2. Potente hemmere har blitt utviklet ved å benytte seg av substituenter fra godkjente medisiner på et tienopyrimidinskjelett, og tienopyrimidiner med alkynylsubstituenter som har vist god effekt har blitt forbedret over flere studier. I denne oppgaven vil studier på derivater av tienopyrimidiner som HER2-hemmere diskuteres, med et særlig fokus på om disse forbindelsene har noen fordeler over de hemmerne som allerede eksisterer og rollen til disse forbindelsene i kampen mot resistens.

HER2 positive breast cancer is a form of cancer where the HER2 receptor is overexpressed, leading to uncontrolled cell proliferation. One approach to treat this type of cancer is by inhibiting the intracellular kinase domain of the receptor. Today, three tyrosine kinase inhibitors are approved for treatment of HER2 positive breast cancer, but acquired resistance to these drugs is a widespread challenge. Therefore, the search for new inhibitors continues. Thienopyrimidine derivatives have been proposed as possible inhibitors of HER2. Potent inhibitors have been developed by utilizing substituents from the approved drugs on the thienopyrimidine scaffold, and additionally, potent alkynyl thienopyrimidines have been improved over the course of several studies. In this thesis, studies published on thienopyrimidine derivatives as HER2 inhibitors will be discussed, focusing particularly on whether these compounds provide any improvements over the already existing inhibitors, and the role of these compounds in the battle against drug resistance.