Studier av Au(III)-komplekser og reaksjoner

Abstract

Det tiltenkte målet med denne masteroppgave var å undersøke mulighetene for bruk av derivater av 1,4,8,11-tetraazasyklotetradecan (cyclam, 6) som ligander for Au(III)-komplekser. Grunnet lite givende resultater i det ovenfornevnte studiet, begynte utforskning av polidentate 2,6-disubstituerte pyridinsystemer (15) som kilde for kirale ligander for Au(III). I tillegg ble et studie av en nylig rapportert gullkatalysert testreaksjon utført.

Med sikte på å syntetisere nye kirale organo-Au(III)-komplekser ble cyclamderivater foreslått som ligander. Etter fremstilling av tetraamid 7b fra diamin 8b og dimetylmalonylklorid, var forsøk på reduksjon ved bruk av LiAlH4 til cyclam 6b ikke vellykkede. Følgelig ble en alternativ strategi formulert: mono-Boc-beskyttelse av diaminforløperen 8b til 8b-Boc muliggjorde fremstilling av kirale 'åpen cyclam' derivater 21 og 22. Dessverre var ikke disse 'åpen cyclam' systemene i stand til å innlemme Au(III).

Kirale 2-brom-6-alkylpyridinalkoholer 12a-b ble syntetisert fra 2,6-dibromopyridin (13) ved tilsats av BuLi og stereoselektiv tilnærming til de kirale ketonene (-)-menton 14a og (+)-kamfer 14b. En bipyridinanalog 15h ble syntetisert på lignende måte. Etterfølgende Suzuki krysskoblinger av 12a-b med forskjellige kommersielt tilgjengelige boronsyrer ga kirale 2-aryl-6-alkylpyridinalkoholer 15a-g i 41% til kvantitative utbytter. Flere av disse forbindelsene var nye og som sådan karakteriserte.

Utvalgte pyridinalkoholer ble også syntetisert som den tilsvarende metyleteren ved behandling med NaH og reaksjon med MeI. Alle metylerte forbindelser var nye og derfor karakteriserte.

Forsøkte koordineringer av pyridinbaserte ligander til gull(III) ga varierende resultater, sterkt avhengig av pyridinsubstituentene, så vel som reaksjonsbetingelsene. En rekke koordinasjonsbetingelser ble testet, men bruk av en ACN:H2O-blanding som løsningsmiddel med tilsats acetat og et sølvsalt ble det bestemt til å være de optimale betingelser for dannelse av Au(III)-komplekser. Anvendelse av den presenterte koordineringsprotokollen tillot isolering og karakterisering av N,N,O-tridentate komplekser Au(III)-15h-X (X = AuCl4, NTf2, SbF6). Andre N,N-bidentate og X,N,O-tridentate (X = N eller S) Au(III)-komplekser antas å ha blitt fremstilt, og krystaller for XRD-analyse anskaffet, men deres strukturer foreløpig ikke bekreftet. Forsøk på å oppnå C-H-aktivering for C,N,O-tridentat-koordinering ved modifisering av substituenter eller endrede reaksjonsbetingelser var ikke vellykkede.

Det nye bipyridinkomplekset Au(III)-15h-NTf2 var katalytisk aktivt i en [1+2]-sykloaddisjonsreaksjon mellom propargylacetat 11 og styren. Den resulterende cyklopropanen 20 ble dannet som en 76:24 trans:cis-blanding, uten noe enantiomert overskudd av noen diastereomerene. Analyse av kompleksets NMR-koblingskonstanter ga viktig informasjon om konformasjonen av det kirale neomentholsystemet.

Videre ble en nylig rapportert Au-katalysert reaksjon mellom propargylalkoholer 1 og arylnukleofiler undersøkt med sikte på å oppnå asymmetrisk syntese av allener 3 og indener 4. Reaksjonen ble testet med hensyn på løsningsmiddel, Au-kilde, elektronisk og sterisk effekter av både propargylalkohol 1 og arylnukleofil.

Polare, ikke-nukleofile løsningsmidler som MeNO2 eller CF3CH2OH (F3-EtOH) var mest egnet for å unngå dannelse av uønskede biprodukter 2 (Nu = Ar eller løsningsmiddel). EtOH ble vist til å være en bedre nukleofil enn de inkluderte arenene, og en uventet sidereaksjon fant sted som førte til et dimerisk α,β-umettet keton 19. En mekanisme for dens dannelse er foreslått. Au(III)-salter var generelt mer effektive enn Au(I) for disse reaksjonene. Elektroniske effekter styrte resultatet av reaksjonene i stor grad, og generelt, alt annet enn elektronisk nøytrale propargylalkoholer 1 og arylnukleofiler ga uønskede biprodukter. Sterisk begrensning av propargylposisjonen ved valg av aldehyd-forløper resulterte i stor reduksjon av uønsket propargylsubstitusjon produkt 2 og ga primært allen 3.

Separasjonen av produktene var arbeidskrevende siden de var sammenlignbart upolare. Basislinjeseparasjon av enantiomerer ved kiral HPLC var ikke vellykket med forskjellige forbindelser, kolonner og elueringsmidler, noe som gjorde disse testreaksjonene uegnet for nye kirale Au-komplekser.

The initial purpose of this master’s project was to investigate the capability of derivatives of 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane (cyclam, 6) to act as chiral polydentate ligands in Au(III)-complexes. Due to unpromising results of the aforementioned study, investigations of polydentate 2,6-disubstiuted pyridine-systems (15) as sources of chiral ligands for Au(III) was initiated. In addition, study of a recently reported gold catalysed test-reaction was undertaken.

With the aim to synthesise new chiral organo-Au(III)-complexes, derivatives of the cyclam framework were propsed as ligands. After preparation of tetraamide 7b from diamine 8b and dimethyl malonyl chloride, attempts of reduction using LiAlH4 to cyclam 6b were unsuccessful. Consequently, an alternative strategy was formulated: mono-Boc-protection of the diamine precursor 8b to 8b-Boc allowed for the preparation of chiral ‘open cyclam’ derivatives 21 and 22. Unfortunately, these ‘open cyclam’ systems were incapable of incorporating Au(III).

Chiral 2-bromo-6-alkylpyridine alcohols 12a-b were synthesised from 2,6-dibromopyridine (13) by treatment with BuLi and stereoselective addition to the chiral ketones (-)-menthone 14a and (+)-camphor 14b. A bipyridine analogue 15h was synthesised in similar fashion. Subsequent Suzuki cross-couplings of 12a-b with various commercially available boronic acids gave chiral 2-aryl-6-alkylpyridine alcohols 15a-g in 41% to quantitative yields. Several of these compounds were novel and as such characterised.

Selected pyridine alcohols were also synthesised as the corresponding methyl ether by treatment with NaH and reaction with MeI. All methylated compounds were novel and therefore characterised.

Attempted coordinations of pyridine based ligands to gold(III) showed variable results, greatly depending on the pyridine substituents, as well as the reaction conditions. A series of coordination conditions were tested, but using an ACN:H2O mixture as the solvent with inclusion of acetate and a silver-salt was found to be the optimal conditions for formation of Au(III)-complexes. Application of the present coordination protocol allowed for isolation and characterisation of the N,N,O-tridentate complexes Au(III)-15h-X (X = AuCl4, NTf2, SbF6). While other N,N-bidentate and X,N,O-tridentate (X=N or S) Au(III) complexes are believed to have been prepared and crystals for XRD analysis acquired, their structures have not presently been confirmed. Efforts to achieve C-H activation for C,N,O-tridentate coordination by modification of substituent or altered reaction conditions were unsuccessful.

The novel bipyridine complex Au(III)-15h-NTf2 was catalytically active in a [1+2]-cycloaddition reaction between propargyl acetate 11 and styrene. The resulting cyclopropane 20 was formed as a 76:24 trans:cis mixture, with no enantiomeric excess of either diastereomer. Analysis of the complex’ NMR coupling constants gave important information on the conformation of the chiral auxilliary.

Furthermore, a recently reported Au catalysed reaction between propargyl alcohols 1 and aryl nucleophiles was investigated with the aim to achieve asymmetric synthesis of the product allenes 3 and indenes 4. The reaction was scoped with regards to solvent, Au-source, electronic, and steric effects of both the propargyl alcohol 1 and aryl nucleophile.

Polar, non-nucleophilic solvents such as MeNO2 or CF3CH2OH (F3-EtOH) were most suited to avoid formation of undesired side products 2 (Nu = Ar or solvent). EtOH was found to be a better nucleophile than the included aryls, and an unexpected side reaction took place leading to dimer α,β-unsaturated ketone 19. A mechanism for its formation is suggested. Au(III) salts were generally more effective than Au(I) for these reactions. Electronic effects greatly governed the outcome of the reactions, and, in general, anything other than electronically neutral propargyl alcohols 1 and aryl nucleophiles gave undesired side products 2. Sterically encumbering the propargylic position by choice of aldehyde precursor resulted in great reduction of undesired propargylic substitution product 2 and primarily yielded the allene 3.

Separation of the products was labour intensive due to their non-polar nature. Baseline separation of enantiomers by chiral HPLC was unsuccessful with various compounds, columns, and eluents, rendering these test-reactions unsuitable for new chiral Au-complexes.