High-intensity exercise training exacerbates amyloid pathology and impairs memory function in a transgenic rat model of Alzheimer’s disease

Abstract

Bakgrunn: Den økende prevalensen av Alzheimers sykdom gir behov for effektive strategier for forebygging og behandling. Observasjonsstudier på mennesker har vist at økt nivåer av fysisk aktivitet og forbedret kondisjon er assosiert med redusert risiko for Alzheimers sykdom og demens. Videre tyder studier på transgene dyremodeller for Alzheimers sykdom på at trening reduserer utviklingen av amyloid patologi og svekkelse av kognitiv funksjon dersom treningen initieres før kognitiv svikt og amyloid plakkpatologi inntreffer. Det er derimot gjort få intervensjonsstudier, og de som er gjort har vist begrensede effekter, flere med svakheter i valg av metode. Formål: Målet med denne studien er å gi innsikt i effektene av langvarig trening på kognitiv funksjon og amyloid plakkpatologi ved å gjennomføre et høyintensiv treningsprogram i en transgen rottemodell for Alzheimers sykdom (McGill-R-Thy1-APP), før og etter etablert reduksjon i kognitiv funksjon. Metoder: Syv 2 måneder gamle og syv 5 måneder gamle McGill-R-Thy1-APP-rotter gjennomgikk én times høyintensiv intervalltrening fem ganger i uken i fire uker. Effektene av treningsintervensjonen i Alzheimers sykdom rottene sammenlignet med Alzheimers sykdom kontrollrotter som ikke trente ble vurdert på grunnlag av amyloid patologi, gjenkjennelsesminne og fryktassosiert læring og hukommelse. Resultater: Fire uker med høyintensiv intervalltrening forbedret fysisk kapasitet uavhengig av rottenes alder, men hadde begrenset effekt på kognitiv funksjon. Resultater fra hukommelsestester (Novel Object Recognition og Fear Conditioning) viste en ikke-signifikant tendens til at trening forbedret gjenkjennelsesminnet, men ikke de andre typene hukommelse som ble testet (Auditory fear conditioning, Contextual recall eller Cued Recall) hos de yngre rottene. Hos de eldre rottene forverret trening gjenkjennelsesminnet (P=0.0253) og ga nesten signifikant svekkelse av kontekstuelt minne (P=0.0519). Trening så ikke ut til å påvirke intracellulær akkumulering av amyloid-ß i de yngre rottene, men forverret amyloid-β-akkumulering og plakkavsetning hos de eldre rottene, sammenlignet med kontrollrotter som ikke trente. Diskusjon: Effekten av høyintensiv trening på utviklingen av amyloid plakkpatologi og kognitiv svekkelse i denne rottemodellen varierer veldig avhengig av når i forløpet av sykdommen treningen gjennomføres. Tidlige intervensjoner virker å ha størst potensial til å hemme progresjon av sykdommen, mens senere intervensjoner virker og til og med være skadelige.

Background: The rising prevalence of Alzheimer’s disease calls for effective strategies of prevention and treatment. Observational human studies have shown higher levels of physical activity and higher cardiorespiratory fitness are associated with reduced risk of Alzheimer’s disease and dementia, and studies in transgenic animal models of Alzheimer’s disease have further suggested exercise diminishes progression of amyloid pathology and cognitive decline at least when initiated before the onset of cognitive impairment and amyloid plaque pathology. However, later interventions have been less studied and have shown more limited effects. Purpose: The aim of this study was to provide first insight into the effects of chronic exercise on cognitive function and amyloid pathology when initiated pre- and post-cognitive impairment in the transgenic McGill-R-Thy1-APP rat model of Alzheimer’s disease. Methods: Seven 2-month-old and seven 5-month-old McGill-R-Thy1-APP rats were subjected to one hour of high-intensity interval training five times a week for four weeks. The effects of the exercise intervention in comparison to remaining sedentary were assessed on amyloid pathology, recognition memory, and fear-associative learning and memory. Results: Four weeks of high-intensity interval training improved physical capacity regardless of the age of the rats but showed limited effects on cognitive function. Results from novel object recognition testing and fear conditioning testing showed non-significant tendency of exercise to improve recognition memory but not auditory fear conditioning, contextual recall, or cued recall in the younger rats. In the older rats, exercise impaired recognition memory (P=0.0253) and produced almost significant impairment of contextual memory (P=0.0519). Exercise did not seem to significantly affect intracellular accumulation of amyloid-β in the younger rats but exacerbated amyloid-β accumulation and plaque deposition in the older rats when compared to sedentary rats. Discussion: The effects of high-intensity exercise training on the progression of amyloid pathology and cognitive decline may be greatly different depending on the timing of exercise. Earlier interventions may have the best potential to attenuate the progression of Alzheimer’s disease and later interventions may be detrimental.