Aspects of early Parkinson's disease Odor Identification, Imaging Characteristics and Cancer in LRRK2 mutation carriers

Abstract

Summary Parkinson’s disease (PD) is defined as a movement disorder, but most patients also suffer from a wide range of non-motor symptoms, including reduced sense of smell, depression, and sleep disorders. Some of these non-motor symptoms can precede the motor symptoms by years and herald the development of PD. This period is known as the prodromal phase of PD. It is of particular interest as it opens for early diagnosis and possibly early, targeted treatment. Though the cause of PD is unknown, a number of gene mutations have been implicated in the disease, including different mutations in the leucine rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene. Healthy carriers of LRRK2 mutations provide a unique opportunity to study prodromal PD as LRRK2 mutations cause autosomal dominant PD indistinguishable on clinical examination from idiopathic PD (iPD). Several of the gene mutations that cause of PD have also been implicated in cancer, yet PD patients in general are reported to have a lower cancer risk than the normal population. The aim of this thesis was to examine if clinical and neuroimaging features of early PD are associated with carrying a mutation in the LRRK2 gene and/or identify individuals at greater risk of developing PD, and to clarify if LRRK2 mutation carriers have a higher cancer risk than iPD patients. The study participants were recruited from the Trondheim PD and LRRK2 cohorts. Healthy controls were recruited among spouses and friends of the study participants. Data from the Michael J. Fox Foundation cross-sectional LRRK2 cohort consortium and the Cancer Registry of Norway were also used in this thesis. A poor ability to identify odors is a common non-motor symptom in and possible early biomarker of PD. Our studies confirmed that individuals with iPD have a marked OI impairment already at the time of diagnosis, while OI impairment is less prominent in individuals with LRRK2 PD. Healthy relatives of LRRK2 PD patients, both mutation carriers and non-carriers, had similar OI ability, but mutation carriers had worse motor score and lower DAT SPECT uptake (indicating fewer healthy dopamine neurons in the basal ganglia) than non-carriers. When comparing healthy carriers of two different LRRK2 mutations (G2019S and R1441G), the non-motor symptoms were mild, but different. G2019S carriers had worse motor score, more sleep disorders, but better OI ability than R1441G carriers. Compared with healthy controls without a family history of PD, healthy LRRK2 mutation carriers had worse OI ability, smaller olfactory bulb volume and entorhinal cortex area. Smaller entorhinal cortex area may be a neurodevelopmental vulnerability in healthy LRRK2 mutation carriers. The neuronal correlates associated with OI impairment appeared to differ in LRRK2 PD and iPD. Evidence of a lower risk of any cancer among PD patients has been fairly consistently reported. We found that LRRK2 mutation carriers, however, had an increased risk of non-skin cancer compared with iPD patients. This increased risk was mainly driven by the association between harbouring the mutation and breast cancer in women. This thesis demonstrates phenotypic differences between LRRK2 associated PD and iPD, and between different LRRK2 mutations in the premotor phase of the disease. It also indicates that the neuronal correlates associated with poor OI ability differs in LRRK2 PD and iPD.

Sammendrag på norsk Parkinsons sykdom (PS) er definert som en bevegelsesforstyrrelse, men de fleste pasientene opplever også en rekke ikke-motoriske symptomer, som dårlig luktesans, depresjon, og søvnforstyrrelser. Flere av disse ikke-motoriske symptomene kan oppstå før de motoriske og utgjøre et forvarsel på sykdommen. Denne perioden kalles prodromalfasen av PS, og er av stor interesse da den åpner for tidlig diagnose og målrettet nevroprotektiv behandling, når slik behandling utvikles. Årsaken til PS er ukjent, men mutasjoner i en rekke gener kan forårsake sykdommen, inkludert ulike mutasjoner i leucine rich repeat kinase 2 (LRRK2) genet. Ved å studere friske bærere av LRRK2 mutasjoner kan man få innblikk i prodromalfasen av PS da mutasjoner i dette genet forårsaker autosomal dominant PS som ved klinisk undesøkelse ikke er mulig å skille fra idiopatisk PS (iPS). Flere av genmutasjonene som forårsaker PS har også blitt forbundet med kreft, men PS pasienter er generelt rapportert å ha lavere kreftforekomst enn normalbefolkningen. Målet ved dette arbeidet var å undersøke om kliniske og billeddiagnostiske trekk ved tidlig PS er assosiert med å bære en mutasjon i LRRK2 genet og/eller identifisere individ med økt risiko for å utvikle PS, samt avdekke hvorvidt LRRK2 mutasjonsbærere har økt kreftrisiko sammenlignet med iPS-pasienter. Et utvalg av personer ble rekruttert fra Trondheim Parkinson og LRRK2 studiene. Friske kontroller ble rekruttert blant studiedeltakernes ektefeller og venner. Data fra Michael J.Fox Foundation cross-sectional LRRK2 cohort consortium samt kreftregisteret ble også brukt i dette arbeidet. Redusert evne til å identifisere lukter er et vanlig ikke-motorisk symptom ved og mulig tidlig biomarkør på PS. Våre studier bekreftet at iPS pasienter har dårlig evne til å identifisere lukter allerede ved diagnosetidspunktet, mens dette er mindre uttalt for LRRK2 PS. Det var ingen forskjell i evnen til å identifisere lukter mellom friske mutasjonsbærere og ikke-bærere fra LRRK2 familier. Mutasjonsbærere hadde imidlertid dårligere motorisk skår og dårligere DAT SPECT opptak (som indikerer færre friske dopaminproduserende nevroner i basalgangliene) enn ikke-bærere. Da vi sammenlignet friske bærere av to ulike LRRK2 mutasjoner (G2019S og R1441G) var de ikke-motoriske symptomene milde, men forskjellige. G2019S bærere hadde dårligere motorisk skår, større søvnforstyrrelser, men bedre evne til å identifisere lukter enn R1441G bærere. Sammenlignet med friske kontroll uten familiehistorie på PS, hadde friske mutasjonsbærere dårligere luktidentifiseringsevne, lavere bulbus olfactorius volum og mindre entorhinal cortex areal. Redusert areal i entorhinal cortex kan være en sårbarhetsfaktor hos friske LRRK2 mutasjonsbærere. Nevroanatomiske korrelat til redusert luktidentifiseringsevne synes å være forskjellig i LRRK2 PD og iPS. PS pasienter er generelt rapportert å ha lavere kreftrisiko enn normalbefolkningen. Vi fant imidlertid at LRRK2 mutasjonsbærere hadde høyere kreftrisiko enn pasienter med iPS. Denne økte kreftrisikoen var hovedsakelig drevet av assosiasjonen mellom å bære mutasjonen og brystkreft hos kvinner. Dette arbeidet avdekker fenotypiske forskjeller mellom LRRK2 assosiert PS og iPS, og mellom friske bærere av ulike LRRK2 mutasjoner som befinner seg i den premotoriske fasen av sykdommen. Arbeidet indikerer også at en kombinasjon av MR-avledede og kliniske mål kan benyttes i prediktive modeller for å identifisere individer i risiko for å utvikle PS.