Surgical Resection of High-Grade Gliomas

Abstract

Reseksjon av høygradige gliomer

Høygradige gliomer er den vanligste formen for primær hjernesvulst. Glioblastomer (Verdens Helseorganisasjon grad IV) og anaplastiske astrocytomer (Verdens Helseorganisasjon grad III) utgjør mellom 70 og 85 % av høygradige gliomer. Høygradige gliomer er assosiert med både høy morbiditet og mortalitet. Nærmest alle pasienter med høygradige gliomer opplever tilbakefall og dør som følge av sykdommen. Til tross for kirurgi, strålebehandling og cellegift, er median overlevelse for pasienter med glioblastom fremdeles under 12 måneder. For pasienter med anaplastisk astrocytom er median overlevelse 2 til 3 år.

Høygradige gliomer infiltrerer omkringliggende hjernevev, og hensikten med kirurgi er, foruten å histopatologisk verifisere diagnosen, å fjerne så mye av svulsten som mulig uten å påføre pasienten nye eller økte nevrologiske utfall. I vår avdeling benytter vi et navigasjonssystem under operasjonene som nyttiggjør tredimensjonale preoperative MR-bilder og tredimensjonal ultralydavbildning under operasjonen. Dette navigasjonssystemet gjør at kirurgen til en hver tid kan se posisjonen til sine instrumenter i forhold til hjernen og svulsten. Ved hjelp av funksjonell MR (eller mer presist blood-oxygenation-level-dependent functional magnetic resonance imaging) og diffusjon tensor traktografi (DTT) kan en henholdsvis kartlegge viktige områder i hjernens grå og hvite substans før operasjonen. Disse undersøkelsene utføres som regel når svulster ligger i nær relasjon til ekstra følsomme områder av hjernen (for eksempel språkområder og viktige områder for bevegelse). Informasjon fra disse undersøkelsene kan også importeres i navigasjonssystemet som benyttes under operasjonen.

I de to første studiene i denne avhandlingen ønsket vi å undersøke hvordan funksjonell MR og DTT ble brukt i preoperative vurderinger. Vi evaluerte om funksjonell MR og DTT i kombinasjon med tredimensjonal ultralydavbildning under operasjonen la forholdene til rette for skånsom fjerning av høygradige gliomer beliggende i ekstra følsomme områder av hjernen. I den tredje studien undersøkte vi konsekvensene av kirurgiske komplikasjoner og nevrologiske utfall som følge av kirurgi på glioblastompasienters funksjonsnivå og overlevelse. Videre gjorde vi volumetriske analyser for å beregne hvor mye svulstvev vi klarte å fjerne hos pasienter med primære glioblastomer behandlet i vår avdeling. I den fjerde studien undersøkte vi om det var noen sammenheng mellom overlevelse og fall i selvrapportert livskvalitet kort tid etter kirurgi hos pasienter med glioblastomer. Den femte studien var basert på data fra Kreftregisteret og undersøkte overlevelse og behandling blant eldre pasienter (≥66 år) med glioblastomer over en tyve års periode.

Hovedfunnene i denne avhandlingen er:

- Kombinasjonen av funksjonell MR, DTT og tredimensjonal ultralydavbildning kan være nyttig når en utfører kirurgisk reseksjon av høygradige gliomer beliggende i ekstra følsomme områder av hjernen.

- Pasienter som opplevde komplikasjoner og nevrologiske utfall som følge av kirurgi hadde lavere sannsynlighet for å motta strålebehandling og kjemoterapi.

- Tidlig fall i helserelatert livskvalitet etter kirurgi synes å være en sterk og uavhengig negativ prognostisk faktor for pasienter med glioblastom.

- Økende alder er en sterk og uavhengig negativ prognostisk faktor for pasienter med glioblastom. Selv om det har vært en intensivering av behandling over tid, har gevinsten i den eldste aldersgruppen vært begrenset. Prognosen for de eldste er fremdeles svært dårlig til tross for multimodal behandling

High-grade gliomas are the most common primary brain tumour. Glioblastomas (World Health Organization Grade IV) and anaplastic astrocytomas (World Health Organization Grade III) account for 70-85% of high-grade gliomas. High-grade gliomas are associated with high morbidity and mortality. Virtually all patients with high-grade glioma will experience recurrence and will eventually die from progressing disease. Despite surgery, radiotherapy, and chemotherapy, median survival in patients with glioblastoma still does not exceed 12 months. The median survival for patients with anaplastic astrocytoma (AA) has been reported to be between 2 and 3 years. According to current guidelines, surgery is warranted to establish a histopathologic diagnosis and to achieve safe, maximal, and feasible resection. However, these aggressive tumours cannot be cured and overly aggressive resection is not recommended due to the risk of new neurological deficits. High-grade glioma surgery is a delicate balance between achieving maximal tumour resection and inducing new deficits.

In our department a neuronavigation system based on preoperative 3D magnetic resonance imaging (MRI) and intraoperative 3D ultrasound is utilised when resecting high-grade gliomas. Blood-oxygenation-level-dependent functional magnetic resonance imaging (BOLD fMRI) and diffusion tensor tractography (DTT) are specialized MRI techniques for imaging eloquent cortices and neural tracts in grey and white matter, respectively. The neuronavigation system allows the integration of BOLD fMRI and DTT data if the tumours are located in eloquent regions.

In the two first studies of this thesis we sought to investigate the use of BOLD fMRI and DTT for preoperative assessments and determine whether using these data together with 3D intraoperative ultrasound enabled safe resection of high-grade gliomas situated in eloquent regions. In the third study we wanted to explore the impact of surgical morbidity on functional outcome and survival in GBM patients. Further, we sought to determine extent of tumour resection achieved in a consecutive sample of primary GBM from our own department. In the fourth study we wanted to determine if changes in health related quality of life early after surgery could be a predictor for survival in patients with glioblastoma. The aims of the fifth study were to explore survival and the treatment provided to elderly patients (≥66 years) diagnosed with glioblastoma during a 20-year time period in a population-based cohort using the Norwegian Cancer Registry.

This thesis investigated the role of surgical resection in the treatment of high-grade gliomas and the following conclusions can be drawn:

- The combination of BOLD fMRI, DTT, and 3D intraoperative ultrasound may facilitate resection of high-grade gliomas harboured in eloquent areas while preserving motor and language function.

- Functional neuronavigation combined with intraoperative 3D ultrasound can, in most patients, enable resection of brain lesions with general anaesthesia without jeopardizing neurological function.

- Patients with perioperative complications and surgically acquired deficits were less likely to receive adjuvant therapy.

- Early deterioration in HRQL after surgery was independently and markedly associated with impaired survival in patients with glioblastoma.

- Advancing age remains a very strong and independent negative prognostic factor in glioblastoma. Although there has been an increase in the aggressiveness of treatment provided to elderly with glioblastoma, the gain for the oldest age group seems at best very modest. The prognosis of the oldest age group remains very poor, despite multimodal treatment.