| dc.description.abstract | Forekomsten av brystkreft har over flere tiår økt i den vestlige verden, og i Norge har det vært en dobling av insidensen siden Kreftregisteret startet sin overvåkning av antall krefttilfeller i Norge i 1952. I Norge har det vært fallende dødelighet siden midten av 1990- tallet, og dette er satt i sammenheng med bedre behandling og diagnostikk, innføring av mammografi-screening, og større bevissthet omkring forekomst av brystkreft i befolkningen. I utviklingsland er insidensen gjerne lavere, og dødeligheten høyere.
Brystkreft er en heterogen sykdom med stor variasjon både i etiologi, morfologi, effekt av behandling og prognose. I et arbeid fra 2000 ble brystsvulster delt inn i undergrupper (molekylære subtyper) basert på variasjon i genuttrykksmønster. I senere studier av brystkreftsvulster har flere ulike algoritmer og definisjoner av molekylære subtyper blitt brukt, og det er vist at ulike molekylære subtyper har ulik prognose. Videre har man sett at etablerte metoder som immunhistokjemi (IHC) og in situ hybrdisering (ISH) kan brukes som surrogater for genekspresjonsanalyser i den molekylære subtypingen.
Denne avhandlingen bygger på tre delarbeider som tar utgangspunkt i to kohorter av trønderske kvinner født mellom 1886 og 1977. Gjennom kobling til nasjonale registre av høy kvalitet, ble disse kvinnene fulgt for forekomst av brystkreft i perioden 1961 til 2009. De som fikk påvist brystkreft ble fulgt frem til 2013.
Ved hjelp av IHC og ISH har vi reklassifisert brystkreftsvulster som oppsto i denne populasjonen i seks ulike molekylære subtyper: Luminal A, Luminal B (HER2-), Luminal B (HER2+), HER2 type, 5 negativ fenotype og Basal fenotype. Totalt ble 1423 svulster subtypet.
I det første arbeidet har vi studert tidstrender for insidens og prognose for de molekylære subtypene av brystkreft. I aldersgruppen 50-69 år fant vi en klart høyere brystkreftinsidens blant kvinner født i 1929 eller senere, sammenlignet med de født før 1929. Denne økningen var imidlertid begrenset til to av subtypene (Luminal A og Luminal B (HER2-)). Videre fant vi at prognosen er blitt bedre blant kvinner diagnostisert i 1995 eller senere, sammenlignet med de diagnostisert før 1995. En klar bedring i prognose ble kun sett for tre av subtypene (Luminal A, Luminal B (HER2-), og Basal fenotype).
I det andre arbeidet ønsket vi å dele svulstene inn i nye grupper basert på antall kopier av FGD5, et gen som er identifisert som en driver av proliferasjon i luminal brystkreft. Celleproliferasjon er viktig for kreftutvikling, og høy proliferasjon er knyttet til dårligere prognose. Vi fant at økning i antall kopier av FGD5 var assosiert med høyere proliferasjon i kreftsvulstene, og dårligere prognose.
I det tredje arbeidet har vi ved hjelp av IHC undersøkt FGD5 protein-uttrykk i brystkreftvev og tilhørende lymfeknutemetastaser, og vi identifiserte både cytoplasmatisk og nukleær farging hos en stor andel av pasientene. Det var en høyere andel pasienter med FGD5-uttrykk i lymfeknutene enn i de tilhørende primærsvulstene, og vi fant en sammenheng mellom FGD5 kopitallsøkning og positiv kjernefarging i primærsvulstene. Imidlertid fant vi ingen sammenheng mellom FGD5-uttrykk og proliferasjon eller prognose.
Gjennom dette arbeidet har vi gitt et bidrag til forståelsen av tidstrender i insidens og prognose for de molekylære subtypene av brystkreft, og til en videre inndeling av brystkreftsvulster i fenotypiske og prognostiske grupper. | nb_NO |
| dc.description.abstract | The incidence of breast cancer has increased over time in most developed countries, and in Norway, incidence has near doubled since the Cancer Registry of Norway startet its cancer surveillance in 1952. Mortality started to decline in Norway in the mid-1990s, and this has been attributed to improvement in breast cancer diagnostics and treatment, implementation of mammography screening, and increased awareness in the population. In less developed countries, incidence is generally lower, while mortality remains high.
Breast cancer is a heterogeneous disease with great variation in etiology, morphology, treatment effect and prognosis. In a study from 2000, breast tumours were reclassified into molecular subtypes based on differences in gene expression patterns. In later studies of breast cancer tumours, different algorithms and definitions of molecular subtypes have been used, and the various molecular subtypes are shown to be associated with different outcomes. Several studies have demonstrated that immunohistochemistry (IHC) and in situ hybridization (ISH) can be used as surrogates for gene expression analysis in molecular subtyping.
The present thesis is based on three papers (two are published, one is presented as a manuscript). The work was based on two cohorts of women from Nord-Trøndelag county in Norway. These women were born between 1886 and 1977, and they were followed for breast cancer occurrence from 1961 to 2009. After diagnosis, they were followed until 2013. Follow-up data was obtained through linkage to high-quality, national registries.
By means of IHC and ISH, breast cancers occurring in this population were reclassified into six different molecular subtypes: Luminal A, Luminal B (Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-), Luminal B (HER2+), HER2 type, 5 negative phenotype (5NP) and Basal phenotype (BP). In total, 1423 tumours were subtyped.
In the first study, we assessed time trends in incidence and prognosis of the different molecular subtypes of breast cancer. In the age group 50-69 years, we found a markedly higher incidence of breast cancer among women born in 1929 or later, compared to before 1929. This increase was restricted to two of the subtypes; Luminal A and Luminal B (HER2-). Prognosis was better for women diagnosed in 1995 or later, compared to before 1995. A clear improvement in prognosis, however, was only seen for three of the subtypes; Luminal A, Luminal B (HER2-) and BP. In the second study, we aimed to subdivide tumours into new prognostic groups based on FGD5 (Faciogenital dysplasia 5) gene copy number. This gene has been identified as a potential driver of proliferation in luminal breast cancer. Proliferation is one of the hallmarks of cancer, and high tumour proliferation is known to indicate a poorer prognosis. We found that FGD5 copy number increase was associated with higher tumour proliferation, and poorer prognosis.
In the third study, we assessed FGD5 protein expression by IHC in breast cancer tumours and lymph node metastases, and identified cytoplasmic and nuclear FGD5 staining in a large proportion of cases. Positive FGD5 staining was found in a higher proportion of lymph node metastases, compared to the corresponding primary tumours. There was an association between FGD5 amplification status and positive nuclear staining, however we found no association between FGD5 expression and proliferation or prognosis.
Through this work, we have gained a better understanding of time trends in incidence and prognosis of the molecular breast cancer subtypes, and we have stratified breast cancers into new phenotypic and prognostic groups. | nb_NO |
