Investigation of Pyrrolo- and Furopyrimidines as Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors: Synthesis and Activity-ADME Profile
Doctoral thesis
View/ Open
Date
2016Metadata
Show full item recordCollections
- Institutt for kjemi [1401]
Abstract
Summary of thesis:
Due to their essential roles in signal transduction and regulation of cellular processes, kinases have been established as promising drug targets for the treatment of various human diseases. Since 2001, FDA has approved a total of 29 small-molecular kinase inhibitors, which shows that this is an efficient strategy for cancer treatment. In this way kinase inhibitors have paved the way for targeted therapies, and the interest for kinase inhibitors is still growing.
The work presented in this thesis describes a medicinal chemistry project at the lead optimization stage. By using organic chemistry as a tool, the structure-activity relationship (SAR) for pyrrolo- and furopyrimidine-based epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR-TK) antagonists were explored, and the knowledge was used to identify new potent inhibitors.
Three complementary synthetic routes towards pyrrolopyrimidines were investigated. The preferred discovery route had the possibility of introducing molecular diversity at a late stage. The key building block 4-chloro-6-iodo-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidine was selectively substituted at C-4, followed by a Suzuki cross-coupling at C-6, resulting in 100 pyrrolopyrimidine-based structures. A series of 29 furopyrimidines were also synthesized and evaluated as EGFR-TK inhibitors.
This work led to the discovery of 28 pyrrolopyrimidine-based inhibitors with EGFR activity comparable or better than of the commercial drug Erlotinib (IC50 = 0.4 nM). Through ADME evaluation of antagonists, a detailed understanding of the physicochemical and pharmacokinetic properties has been obtained. Permeability data correlated well with the polar surface area of the molecules, while the metabolic stability study revealed the compound class to be fairly stable, but also that aliphatic and aromatic methoxy groups are metabolic soft-spots.
Furthermore, cell studies of the most active compounds revealed comparable or better activity than the commercial drug Erlotinib in 19 of 25 cancer cell lines tested. Based on the SAR, ADME and cell-studies, three pyrrolopyrimidines and one furopyrimidine appear attractive for further studies. Sammendrag:
I de siste ti årene har kinaser blitt etablert som lovende terapeutisk mål for behandling av ulike humane sykdommer. Dette skyldes kinasenes viktige roller i regulering av sentrale cellulære prosesser. Målrettet inhibering av spesielle kinaser inngår nå som standard kreftbehandling for enkelte krefttyper og har betydelig mindre bivirkninger en tradisjonell cellegift. Siden 2001 har FDA godkjent 29 lavmolekylære kinasehemmere. Dette har vist at målrettet behandling mot kinaser er en effektiv behandlingsform, og interessen for kinasehemmere er fortsatt økende.
Arbeidet presentert i denne avhandlingen beskriver et medisinsk-kjemisk prosjekt der hovedmålet var å utvikle og optimalisere effekten av nye kinasehemmere. Ved å bruke organisk kjemi som et verktøy, har struktur-aktivitetsforhold (SAR) for pyrrolo- og furopyrimidin baserte epidermal vekstfaktor reseptor tyrosin kinase (EGFR-TK) antagonister blitt utforsket. Kunnskap ervervet har så blitt brukt til å identifisere nye potente hemmere.
Tre komplementære synteseruter for pyrrolopyrimidiner ble undersøkt. Den foretrukne utviklingsruten hadde mulighet for introduksjon av høy molekylær diversitet på et sent stadium. Byggesteinen, 6-jod-4-klor-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ble selektivt substituert på C-4, etterfulgt av en Suzuki kryss-kobling på C-6. Totalt resulterte dette i 100 pyrrolopyrimidin baserte målmolekyler. En serie av 29 furopyrimidiner ble også syntetisert og undersøkt som EGFR-TK hemmere.
Dette arbeidet førte til oppdagelsen av 28 pyrrolopyrimidin baserte hemmer med EGFR-TK aktivitet sammenlignbar eller bedre enn det kommersielle legemiddelet Erlotinib (IC50 = 0,4 nM). En videre undersøkelse av disse 28 hemmere med ulike in-vitro methoder gav en detaljert forståelse av farmakokinetiske og fysikokjemiske egenskaper. Permeabilitetsdata korrelert godt med den polare overflate av molekylene og en metabolsk studie viste at stoffene generelt er stabile. Studien viste også at alifatiske eller aromatiske metoksygrupper kunne gjøre forbindelsene noe mindre stabile mot metabolsk nedbrytning.
Cellestudier av de mest aktive forbindelsene viste sammenlignbar eller bedre aktivitet enn det kommersielle legemiddelet Erlotinib i 19 av 25 testede kreft-cellelinjer. Basert på SAR-, ADME- og cellestudier, anses 3 pyrrolopyrimidiner og en furopyrimidin som svært attraktiv for videre studier.